Noticia de DesdeSoria: Libro en abierto sobre el Síndrome de Wolfram y Enfermedades Minoritarias

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Mar 31.20 Ciencia

Gema Esteban, de ascendencia soriana, publica un libro sobre el Síndrome de Wolfram

Coordina el Grupo de Genética Clínica y enfermedades raras de la Sociedad Andaluza de Medicina Familiar y Comunitaria

Para conseguir el libro clicar en: Descargar gratis libro EERR 

Las doctoras Gema Esteban Bueno y Dyanne Ruiz Castañeda acaban de publicar un libro en acceso abierto donde se actualiza el conocimiento sobre una entidad médica compleja y con diversas patologías asociadas. Esta dificultad, como se muestra en la obra, se aumenta debido a la dispersión geográfica que tienen las Enfermedades Raras, a las políticas sanitarias insuficientes, al impacto psicológico en las familias y a la escasa formación de los profesionales asistenciales.

En el libro, publicado en acceso abierto en la editorial soriana Ceasga publishing, se hace un recorrido por la calidad de vida de las personas y familias afectadas, para intentar comprender los efectos negativos de esta patología en sus vidas. No podemos olvidar, tal y como indica el doctor Alberto Soto del departamento de psicología de la Universidad de Valladolid, “la importancia de estudiar los efectos negativos que tienen en las vidas de los afectados los condicionantes generados por este y otros síndromes tales como el aislamiento social, los costes económicos, las hospitalizaciones frecuentes, etc.”

Las autoras se adentran, además, en la problemática de la sobreprotección que sobrevuela especialmente sobre las enfermedades crónicas. Este fenómeno de exceso de protección al paciente puede traer consigo que la evolución de la enfermedad empeore. Entonces, y con el objetivo de mejorar la vida de las personas con esta enfermedad, se exponen un conjunto de estrategias a tener en cuenta a la hora de enfrentarse a esta patología.

El Síndrome de Wolfram

El Síndrome de Wolfram es una enfermedad causada por una alteración genética y cuya cura todavía está lejos. Los pacientes que la sufren pueden tener diversas afecciones: diabetes mellitus, diabetes insípida, atrofia óptica, degeneración neuronal, entre otros problemas. Hablamos, por tanto, de una entidad médica muy poco frecuente. De hecho, se piensa que una de cada 770.000 personas la padecen. Además esta enfermedad presenta una problemática psicológica, médica y social muy compleja que necesita un enfoque amplio e interdisciplinar.

Gracias al conjunto de personas que trabajan en el ámbito sanitario y a las asociaciones de pacientes, se ha ido logrando mejoras en la calidad de vida de los enfermos. Ahora bien, es necesario ser conscientes que en las regiones españolas de la denominada “España vaciada” las numerosas dificultades generadas por una entidad médica como el Síndrome de Wolfram, se ven incrementadas sustancialmente. Algo que afecta sustancialmente a provincias como Soria.

La doctora Esteban, en los últimos años, ha ido configurando un enfoque interdisciplinar para estudiar y enfrentarse con solvencia al Síndrome de Wolfram. Este modelo es el denominado como biopsicosocial y en él se pretende conjugar conocimiento de diversas disciplinas científicas. Pues bien, con ayuda de la doctora Ruiz, compendian sus investigaciones para que dicho modelo pueda convertirse en un modelo para el estudio de otras Enfermedades Raras dando un paso importante hacia una mejor gestión de este tipo de patologías. Un trabajo que, en palabras del director de la Unidad de Investigación Social en Salud y Enfermedades Raras de la Universidad de Valladolid, el doctor Coca, “es un gran avance en la investigación interdisciplinar en este tipo de dolencias”.

Las autoras

Gema Esteban Bueno, de ascendencia soriana, es doctora en medicina y una de las mayores especialistas internacionales en el Síndrome de Wolfram. Ha desarrollado el modelo biopsicosocial de esta enfermedad que ahora se publica. Coordina el Grupo de Genética Clínica y enfermedades raras de la Sociedad Andaluza de Medicina Familiar y Comunitaria, miembro del comité científico de ORPHANET, miembro del consorcio europeo del Síndrome de Wolfram y presidenta de la Asociación Española para la Investigación y Ayuda en el Síndrome de Wolfram. Recientemente ha recibido varios premios por su investigación en esta compleja enfermedad.

Dyanne Ruiz Castañeda es doctora en psicología e investigadora de la Asociación Española para la Investigación y Ayuda en el Síndrome de Wolfram.

FUENTE: DESDESORIA.ES

Noticia de Genotipia: Desarrollan una molécula capaz de inducir contracciones en las secuencias repetitivas causantes del Huntington

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Desarrollan una molécula capaz de inducir contracciones en las secuencias repetitivas causantes del Huntington

PUBLICADO EN 

Rubén Megía González, Genotipia

 

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa de origen genético que afecta a menos de 9 personas por cada 100 000 individuos. Las personas afectadas acumulan una proteína alterada, la huntingtina, en ciertas zonas del sistema nervioso central, causando la muerte de las células nerviosas. Los síntomas principales de la enfermedad de Huntington son: movimientos espasmódicos involuntarios, problemas musculares, insomnio y diferentes problemas cognitivos, entre otros síntomas asociados a la muerte celular causada por la acumulación de proteína alterada. Actualmente existen tratamientos más o menos efectivos para la enfermedad de Huntington, pero no se dispone de una cura.

fuente: GENOTIPIA
La acumulación de proteína huntingtina daña las células nerviosas y da lugar a la enfermedad de Huntington. Imagen: National Institute of Mental Health, NIH, EEUU

El Huntington forma parte de un conjunto de enfermedades relacionadas con  la expansión de tripletes de nucleótidos, entre las que se encuentran la distrofia miotónica, el síndrome del X-frágil o la ataxia de Friedreich. En todas estas enfermedades se produce una multiplicación anormal en el número de trinucleótidos de una secuencia específica del genoma. La causa genética de la enfermedad de Huntington se encuentra en el gen HTT. En pacientes afectados por esta enfermedad, se puede observar un número excesivo de repeticiones de un triplete de nucleótidos, “CAG”,  en el exón 1 del gen HTT.

En un nuevo estudio, publicado en la revista Nature Genetics, un grupo de investigadores ha conseguido revertir mutaciones de expansión de trinucleótidos en modelos animales con Huntington gracias a la acción de un compuesto denominado naftiridina-azaquinolona. Gracias a esta molécula, los autores también han sido capaces de inducir contracciones de tripletes de aminoácidos en cultivos celulares de pacientes con Huntington.

La naftiridina-azaquinolona es una pequeña molécula derivada de dos bases purínicas, la adenina y la guanina. En un primer estudio, los autores utilizaron el compuesto in vitro en moléculas de ADN que simulaban las de un enfermo con Huntington. El equipo de investigadores observó que el compuesto era capaz de unirse a ciertas estructuras en bucle del ADN que surgen como consecuencia de la acumulación de secuencias repetidas e inducir ciertas modificaciones, que resultan en una disminución del número de repeticiones en el ADN.

El siguiente paso de los investigadores fue probar la efectividad de la naftiridina-azaquinolona en células humanas. Para esto, los autores utilizaron cultivos de fibroblastos primarios de pacientes. En ellos, los autores observaron una reducción considerable en el número de repeticiones del gen HTT, pero no en otras repeticiones no patológicas, como los microsatélites. A continuación,  se evaluó la capacidad carcinogénica del compuesto. Las pruebas indicaron que el nuevo compuesto no aumenta significativamente la posibilidad de padecer cáncer.

Por último, tras probar la actividad de la naftiridina-azaquinolona en cultivos celulares, los autores evaluaron su efectividad in vivo. Para ello, utilizaron el compuesto en ratones transgénicos modelo para la enfermedad de Huntington. En este experimento, el equipo de investigadores inyectó en el cuerpo estriado (zona del encéfalo afectada por la enfermedad de Huntington) de uno de los hemisferios de los ratones una solución con naftiridina-azaquinolona. El cuerpo estriado del otro hemisferio fue utilizado como control.

Cuatro semanas después de aplicar el tratamiento, se observó una disminución significativa en los niveles de agregados de huntingtina en los cuerpos estriados tratados con naftiridina-azaquinolona estudiados en comparación con los cuerpos estriados control. En este experimento, se comprobó que, al igual que sucedía in vitro, el tratamiento con naftiridina-azaquinolona es específico para las repeticiones en expansión y no afecta a otras repeticiones no patológicas.

La molécula naftiridina-azaquinolona, desarrollada por el equipo del profesor Kazuhiko Nakatani, de la Universidad de Osaka, supone un antes y un después en la investigación de las enfermedades de expansión de tripletes de nucleótidos, especialmente en la investigación del Huntington. Hasta ahora, esta es la primera molécula de pequeño tamaño desarrollada capaz de inducir contracciones en las secuencias repetitivas. Tal y como afirman los autores, “la administración de estas pequeñas moléculas, una vez hayan sido optimizadas para la terapia, en el cerebro humano podría atacar de manera efectiva la causa de las repeticiones”.

Fuente: Huntington’s disease-causing DNA repeat mutations reversed in the lab. University of Osaka. https://resou.osaka-u.ac.jp/en/research/2020/20200215_1

Artículo original:  Nakamori M., et al. A slipped-CAG DNA-binding small molecule induces trinucleotide-repeat contractions in vivo. Nat Genet 52, 146–159 (2020). doi:0.1038/s41588-019-0575-8

FUENTE: GENOTIPIA

Noticia Notiweb (MADRI+D): Nueva estrategia terapéutica para el síndrome de Allan-Herndon-Dudley

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Los resultados suponen un importante avance en la búsqueda de terapias para esta enfermedad rara que cursa con hipotiroidismo cerebral, discapacidad intelectual grave y problemas de movimiento

El síndrome de Allan-Herndon-Dudley es una enfermedad rara que solo afecta a varones, causada por mutaciones inactivantes en la proteína transportadora de hormonas tiroideas MCT8. Los pacientes presentan un retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual y falta de adquisición del lenguaje, y en algunos casos epilepsia, con graves trastornos del movimiento, como hipotonía o tono muscular débil, que evoluciona a tetraplejia espástica.

Ahora, investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Centro de Investigación en Red para Enfermedades Raras (CIBERER), en colaboración con la Universidad de Chicago, han probado un nuevo tratamiento directo en el cerebro en un ratón modelo para el síndrome de Allan-Herndon-Dudley.

Esta es una enfermedad de complejo tratamiento, ya que combina hipertiroidismo periférico, es decir, altos niveles de la hormona tiroidea T3 en la sangre, con hipotiroidismo cerebral (T3 baja en el cerebro), debido a que la falta de MCT8 en la barrera hematoencefálica (la barrera que regula el paso de sustancias entre la sangre circulante y el cerebro) impide que las hormonas tiroideas puedan ser transportadas dentro del cerebro.

En la actualidad no existe un tratamiento efectivo para paliar la sintomatología neurológica de la enfermedad. “El problema principal radica en la dificultad de los tratamientos para acceder al interior del cerebro, debido a la existencia de barreras protectoras. Por eso hemos decidido utilizar una vía directa al cerebro, la intracerebroventricular, para asegurar la entrada del fármaco”, explican los autores.

“Aunque la administración de fármacos directa al cerebro mediante bombas de infusión puede parecer una ruta de administración invasiva, se utiliza en la práctica clínica de forma segura para el tratamiento de tumores desde hace años”, aseguran.

Como explican en su trabajo, publicado en la revista PLoS One, los investigadores utilizaron un análogo de la hormona tiroidea llamado TRIAC; pues se conoce su efecto similar al de la propia hormona, así como su seguridad en pacientes, ya que se usa para otras enfermedades. “Y aún más importante es que su entrada en las células no depende del transportador MCT8, que no funciona en estos pacientes”, apuntan los investigadores.

Un paso adelante

El tratamiento de ratones modelo de la enfermedad con dosis terapéuticas del fármaco TRIAC, administradas directamente en el ventrículo cerebral, aumenta los niveles de TRIAC en la corteza cerebral, aunque no modula la expresión de los genes estudiados regulados por la hormona.

Además, el tratamiento no empeora el hipertiroidismo periférico ni el hipotiroidismo cerebral. Estos datos indican que la administración intracerebroventricular de TRIAC facilita su disponibilidad en el cerebro y abre un nuevo campo de estudio de posibles estrategias terapéuticas para la enfermedad.

“Es un paso adelante en el desarrollo de nuevas terapias para esta enfermedad para la que no existe tratamiento”, explica la Dra. Ana Guadaño, responsable del trabajo. “Además —agrega—, al ser una enfermedad rara, genera poco interés en las compañías farmacéuticas y somos pocos equipos trabajando para paliar los efectos de este síndrome”.

Referencia bibliográfica:

Bárez-López S, Grijota-Martínez C, Liao XH, Refetoff S, Guadaño-Ferraz A. Intracerebroventricular administration of the thyroid hormone analog TRIAC increases its brain content in the absence of MCT8. PLoS One. 2019 Dec 6;14(12):e0226017. doi: 10.1371/journal.pone.0226017.

FUENTE: NOTIWEB MADRI+D

 

Premio a la Excelencia en la Trayectoria Investigadora del Dr. José Manuel Fuentes

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El Dr. José Manuel Fuentes, investigador principal de la linea del he recibido el Premio a la Excelencia en la Trayectoria Investigadora de la Universidad de Extremadura. Según sus propias palabras, un reconocimiento que te hace mirar hacia adelante y redoblar las fuerzas.  Un trabajo de muchos años en el que por supuesto no he estado solo. Desde que aprendía con Germán hasta ahora. Esta trayectoria no hubiera podido ser posible sin mi Grupo Park, los que han sido y los que son ahora. Hoy quiero agradecerles que hayan venido para estar conmigo. Si de algo me siento orgulloso, es de ellos, de TODOS. Gracias a los que me habeis enseñado, los que habéis trabajado a mi lado, a los que he enseñado. Todos tenéis una parte de este Premio

Prensa: HOY.

Proyecto Disfunción autofágica/lisosomal en enfermedades neuromusculares
Dr, José Manuel Fuentes

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED)
Depto. Bioquímica y Biología Molecular y Genética
Facultad de Enfermería y Terapia Ocupacional
Universidad de Extremadura

Más información

 

Noticia Notiweb (Madri+D): Identificado un mecanismo molecular implicado en la degeneración neuronal provocada por la enfermedad de Huntington

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Estos resultados podrían servir para diseñar nuevas terapias para tratar esta y otras enfermedades que afectan al cerebro

Investigadores del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBNeuro) y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) (Catalunya, España) han descrito un mecanismo, el aumento de síntesis proteica, que participa en la degeneración del tipo de neuronas afectadas en la enfermedad de Huntington, una patología genética neurodegenerativa. Estos resultados, publicados en la revista científica Brain, podrían servir para diseñar nuevas terapias para tratar esta y otras enfermedades que afectan al cerebro.

El trabajo está liderado por Esther Pérez Navarro, profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB e investigadora IDIBAPS. También han participado en el estudio investigadores de la Universidad Pablo de Olavide.

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo genético causado por la mutación del gen de la huntingtina, que provoca la pérdida precoz de las neuronas estriatales de proyección, con efectos en la coordinación motora y deterioro cognitivo y psiquiátrico. El nuevo trabajo ha analizado el rol que en este proceso tiene la alteración de la síntesis proteica, un mecanismo que permite a las neuronas leer el código genético para sintetizar proteínas.

Para estudiar este mecanismo se analizaron los niveles totales y fosforilados de 4E-BP1, una proteína que inhibe la síntesis proteica, en un modelo de ratón de la enfermedad. «Los resultados muestran que los niveles totales de esta proteína se reducen, mientras que los niveles de fosforilación aumentan, en las neuronas estriatales de proyección de los ratones con la dolencia, en comparación con los ratones control, por lo que aumenta la síntesis de proteínas, cosa que igualmente encontramos en muestras de cerebros de pacientes», explica Esther Pérez Navarro, también investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

Para confirmar esta relación entre la actividad inapropiada de la síntesis proteica y la enfermedad, los investigadores bloquearon farmacológicamente este mecanismo y comprobaron que mejoraba la función motora de los ratones y que se restablecían los niveles normales de diferentes valores moleculares en el cerebro. «Estos resultados indican que un aumento de la síntesis proteica en la enfermedad de Huntington es perjudicial y, por tanto, supone una potencial diana terapéutica para nuevos tratamientos, como por ejemplo un fármaco que pueda suministrarse de forma no invasiva para normalizar la síntesis proteica», detalla la investigadora.

Aunque es la primera vez que se relaciona la alteración de la síntesis proteica con la enfermedad de Huntington, se trata de un mecanismo que se ha descrito en otras enfermedades neurodegenerativas (como el alzhéimer y el párkinson) y en otros trastornos mentales, como el autismo. «El hecho de encontrar mecanismos comunes a distintas patologías que afectan a nuestro cerebro hace más atractivo el hallazgo, ya que la misma terapia podría ser beneficiosa para varias enfermedades», destaca la investigadora.

Esta investigación también abre la puerta a la identificación de biomarcadores que permitan detectar la enfermedad antes de que aparezcan los primeros síntomas. En este sentido, los investigadores, en colaboración con la Unidad de Párkinson y Trastornos del Movimiento del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, están estudiando si la síntesis proteica también está alterada en células fuera del cerebro, como las sanguíneas y los fibroblastos (células de la piel). «La ventaja de realizar este estudio con una enfermedad como la de Huntington, que está asociada a una mutación genética, es que podemos analizar estos cambios en individuos portadores que aún no presentan síntomas y hacer un seguimiento a lo largo del tiempo», concluye la investigadora.

 

FUENTE: NOTIWEB. 

 

NOTICIA GENOTIPIA: Alteraciones moleculares de los astrocitos como dianas potenciales para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa en Huntington

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PUBLICADO EN 

Blanca Diaz-Castro, UK Dementia Research Institute at The University of Edinburgh.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria y letal producida por una mutación en el gen denominado huntingtina (HTT). Mutaciones en HTT afectan gravemente al cerebro, llevando a muerte neuronal severa en el estriado y en otras zonas del cerebro, como la corteza, en menor medida. Los pacientes con enfermedad de Huntington presentan síntomas motores, psiquiátricos y cognitivos que avanzan progresivamente hasta la muerte, la cual ocurre aproximadamente 20 años después del diagnóstico. No existe tratamiento disponible para estos pacientes.

A pesar de que la causa genética de la enfermedad de Huntington se conoce, las consecuencias biológicas de esta mutación todavía no se comprenden por completo. La huntingtina mutante se expresa en neuronas pero también en células no neuronales como los astrocitos. Los astrocitos están en íntimo contacto con las neuronas y realizan una amplia variedad de funciones que incluyen el mantenimiento de la homeóstasis neuronal, la regulación de la señalización neuronal y la respuesta a daño cerebral. Se ha observado que algunas de estas funciones se alteran en la enfermedad de Huntington. Sin embargo, numerosas cuestiones surgen a partir de los estudios previos (Khakh BS et al, 2017): ¿Cuál es sustrato molecular para el desarrollo de estos fenotipos en astrocitos? ¿Qué otras alteraciones se producen en estas células? ¿Es la alteración de los astrocitos fruto de mecanismos autónomos del astrocito o depende de los cambios en otras células?

En el laboratorio del Dr. Baljit Khakh nos propusimos arrojar un poco de luz sobre estas cuestiones mediante el análisis detallado de los cambios que se producen en la expresión génica y proteica de los astrocitos en muestras de pacientes humanos y en modelos de ratón para la enfermedad de Huntington.

En un artículo, recientemente publicado en Science Translational Medicine, realizamos secuenciación de ARN de astrocitos del estriado de dos modelos de ratón con enfermedad de Huntington a tres estadios diferentes de la enfermedad: presintomática, sintomática y estadio muy avanzado. Los resultados fueron comparados con los transcriptomas de tejido completo de pacientes con enfermedad de Huntington y proteomas de ratón de la misma región cerebral, en estadios de la enfermedad equivalentes. El análisis detallado de los datos identificó los principales cambios de expresión génica en astrocitos de enfermedad de Huntington a lo largo de la progresión de la enfermedad. Utilizamos dicha información para responder las cuestiones planteadas previamente.

 

Esquema del trabajo, en el que han identificado las alteraciones moleculares presentes en astrocitos de modelos para la enfermedad de Huntington. Imagen: Blanca Díaz-Castro.

 

¿Cuál es el sustrato molecular para el desarrollo de fenotipos de enfermedad de Huntington en astrocitos?

Los cambios funcionales de los astrocitos en la enfermedad de Huntington descritos en estudios previos incluyen alteraciones en la señalización de calcio,  la absorción de neurotransmisores, la regulación de la concentración de potasio, el metabolismo y la adquisición de un fenotipo reactivo relacionado con la neuroinflamación.

Encontramos expresión diferencial de genes implicados en el transporte de calcio, potasio y neurotransmisores que podría estar relacionada con las observaciones previas. Además, detectamos alteraciones en la expresión de genes relacionados con el metabolismo, incluyendo una disminución muy acusada en la síntesis de colesterol, así como de múltiples genes implicados en morfología y adhesión celular.

Inesperadamente, aunque se ha propuesto que la reactividad de los astrocitos podría estar causando muerte neuronal en las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Huntington (Liddlelow SA et al, 2017), la exploración detallada de nuestros datos y los análisis de expresión en humanos no mostraron evidencias de reactividad de los astrocitos hasta los últimos estadios, más graves, de la enfermedad.

¿Qué otras alteraciones no descritas experimentan los astrocitos?

En general, el número de genes cuya expresión se altera progresa con la severidad de la enfermedad. No obstante, detectamos un solapamiento amplio de genes entre los dos modelos de ratón y los tres estadios de la enfermedad estudiados. Para algunos de estos genes, la magnitud del cambio aumentaba gradualmente con la progresión de la enfermedad. El análisis detallado de los datos reveló nuevas rutas moleculares interesantes para estudios futuros como, por ejemplo, la señalización mediante el receptor asociado a proteína G (GPCR, del inglés G protein coupled receptor), cAMP o Wnt.

Identificamos una huella de expresión génica de los astrocitos en la enfermedad de Huntington mediante la comparación de los genes de astrocitos con expresión alterada en los dos modelos de ratón con los cambios de expresión de genes en humanos y de proteínas de ratón de la misma región cerebral. Consideramos esta huella como una representación de los cambios primordiales que ocurren en los astrocitos en la enfermedad de Huntington. La huella incluye 62 genes implicados en funciones como la señalización mediada por GPCR, la señalización de calcio, la absorción de neurotransmisores y comportamientos dependientes del estriado.

¿Son las alteraciones funcionales de los astrocitos provocadas por mecanismos autónomos del astrocito o dependen de los cambios en otras células?

Para saber si las alteraciones previamente descritas se deben a los efectos de la expresión de la huntingtina en los astrocitos (mecanismos celulares autónomos) o por el contrario, son consecuencia de los cambios ocurridos en el circuito que los rodea (no autónomos), expresamos una proteína con dedos de zinc  (ZFP, del inglés zinc finger protein) en astrocitos para reprimir de forma específica la expresión de la huntingtina mutante en estas células. La expresión de ZFP en astrocitos redujo los niveles de huntingtina mutante al 30% de la cantidad acumulada en los astrocitos que no expresaban ZFP. Los análisis de secuenciación de ARN de los modelos de ratón de enfermedad de Huntington que expresaban ZFP demostraron que la reducción de huntingtina mutante en astrocitos redujo la magnitud de los cambios de expresión génica de 61 de los 62 genes de la huella de expresión génica de astrocitos en la enfermedad de Huntington.

Además, encontramos que las rutas moleculares relacionadas con la enfermedad de Huntington, el daño sobre el ADN y la señalización mediada por Wnt se restauraban. Finalmente, a partir de estos experimentos identificamos a Adora2a, un GPCR capaz de regular algunos de los 62 genes de la huella molecular. La expresión de Adora2a también está alterada en los astrocitos de enfermedad de Huntington y se recupera mediante la expresión de ZFP.

En resumen, nuestros resultados definen los cambios de expresión génica en los astrocitos en enfermedad de Huntington, identifican los efectos celulares autónomos de la expresión de HTT mutante en astrocitos y desvelan rutas de señalización en estas células, como la señalización a través de GPCR, que podrían ser explotadas como dianas de tratamiento.

Bibliografía:

Khakh, B. S. et al. Unravelling and Exploiting Astrocyte Dysfunction in Huntington’s Disease. Trends Neurosci. 2017. doi:10.1016/j.tins.2017.05.002 (2017).

Diaz-Castro, B., Gangwani, M. R., Yu, X., Coppola, G. & Khakh, B. S. Astrocyte molecular signatures in Huntington’s disease. Sci Transl Med. 2019. doi:10.1126/scitranslmed.aaw8546.

Liddelow, S. A. et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature . 2017. doi:10.1038/nature21029.

 

FUENTE: GENOTIPIA.

Noticia Notiweb (MADRI+D): Hallado un agente protector contra las enfermedades neurodegenerativas

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Un estudio en modelos animales revela que el glutatión protege contra la agregación de proteínas en modelos de Alzheimer, Parkinson o Huntington

Un equipo internacional con investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha identificado al glutatión reducido (un antioxidante capaz de prevenir daños en componentes celulares) como un nuevo agente protector frente a las enfermedades neurodegenerativas más importantes como Alzheimer, Parkinson o Huntington. El estudio, realizado en modelos animales y celulares, se publica en la revista Cell Death & Differentiation. El hallazgo abre la posibilidad de usar formulaciones derivadas del glutatión reducido para tratar enfermedades neurodegenerativas.

“Muchas enfermedades humanas cursan con una agregación aberrante de determinadas proteínas, y este tipo de patologías se conocen con el nombre genérico de proteinopatías”, explica Antonio Miranda Vizuete investigador del CSIC en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), centro mixto del CSIC, la Universidad de Sevilla y la Junta de Andalucía. “Entre ellas, encontramos muchas de las enfermedades neurodegenerativas más prevalentes, como el Alzheimer, el Parkinson o la enfermedad de Huntington, pero también patologías que afectan a otros órganos como las cataratas que ocurren por agregación de proteínas en el cristalino del ojo”, añade Miranda Vizuete, coordinador del estudio junto con el investigador Juan Cabello Pardos, del Centro de Investigación Biomédica de La Rioja.

El estudio, que combina modelos unicelulares (levadura), pluricelulares (el gusano Caenorhabditis elegans) y células humanas, ha demostrado que la imposibilidad de mantener de forma adecuada los niveles de glutatión reducido en el organismo provoca un aumento de la agregación de proteínas causado por la inhibición de la autofagia, según explica Miranda Vizuete. La autofagia es uno de los mecanismos celulares por los que el organismo elimina aquellas proteínas que no son funcionales y que en muchos casos agregan de forma irreversible.

“El hecho de que el papel protector del glutatión en estas proteinopatías no se limite al sistema nervioso, sino que también ocurre en otros tejidos como el músculo o el intestino, amplía las posibilidades terapeúticas del glutatión en enfermedades como la amiloidosis o las cataratas”, concluye Miranda Vizuete.

Referencia científica: 

Guerrero-Gómez D, Mora-Lorca JA, Sáenz-Narciso B, Naranjo-Galindo FJ, Muñoz-Lobato F, Parrado-Fernández C, Goikolea J, Cedazo-Minguez Á, Link CD, Neri C, Sequedo MD, Vázquez-Manrique RP, Fernández-Suárez E, Goder V, Pané R, Cabiscol E, Askjaer P, Cabello J, Miranda-Vizuete A. Loss of glutathione redox homeostasis impairs proteostasis by inhibiting autophagy-dependent protein degradation. Cell Death Differ. DOI: 10.1038/s41418-018-0270-9.

FUENTE: NOTIWEB MADRI+D

Noticia de Notiweb (Madri+d) Nueva terapia contra la progeria

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Un investigador de la Fundación Jiménez Díaz y la Universidad Autónoma de Madrid ha hallado un tratamiento que podría mejorar la esperanza de vida de los pacientes con esta enfermedad genética que se caracteriza por un envejecimiento acelerado

Imagine que tuviera que vivir toda una vida en tan sólo 14 años para luego morir de viejo. Es lo que le ocurre a cerca de 200 niños en 50 países del mundo.

Los niños con progeria generalmente parecen normales al nacer, por lo que la enfermedad no se detecta hasta que los primeros signos y síntomas comienzan a aparecer, en torno a los 12-24 meses de edad. Baja estatura, piel seca y arrugada, articulaciones grandes y rígidas, calvicie prematura y presencia de enfermedades degenerativas propias de la vejez, como artritis o cataratas, son los síntomas visibles más característicos. La osteoporosis y la enfermedad cardiovascular son algunos de los que no se identifican a simple vista. El intelecto de los pacientes, sin embargo, no se ve afectado, por lo que perciben el envejecimiento de sus cuerpos con la mentalidad propia de un niño.

Un equipo del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) ha hallado un tratamiento que podría mejorar la esperanza de vida de estos niños. El trabajo, publicado en PNAS, señala un cóctel de inhibidores como posible “elixir de la juventud”.

“Hace seis años encontramos alterada una ruta metabólica que podría explicar algunos de los síntomas más importantes de esta enfermedad. Ahora, gracias a un proyecto financiado desde hace tres años por la Progeria Research Foundation, hemos revertido farmacológicamente dicha ruta para que vuelva a su estado normal”, explica el director del trabajo Dr. Ricardo Villa-Bellosta.

“Lo importante de esta ruta es que también se ve afectada durante el envejecimiento ‘normal’ y en enfermedades tan frecuentes como la diabetes y la enfermedad crónica, que se caracterizan por el envejecimiento acelerado”, agrega el investigador.

Progeria, investigación y CRISPR-Cas9

La falta de progreso en la investigación de la progeria supuso en 1999 la creación de la Progeria Research Fundation, cuya misión original fue descubrir la causa, los tratamientos y la cura de la enfermedad. Es la única organización en todo el mundo dedicada exclusivamente a esta misión.

En 2003 se identificó el gen causante de la progeria. Tras esto, llegó la creación de un modelo de ratón con la misma mutación genética, a lo que le siguió el descubrimiento de mecanismo moleculares de la enfermedad y desarrollo de tratamientos, algunos de los cuales han sido utilizados en ensayos clínicos desde 2007.

Si bien es cierto que estos tratamientos de momento solo sirven para mejorar los síntomas, en un futuro no muy lejano se espera poder eliminar la enfermedad mediante ingeniería genética. Investigadores españoles ya han dado el primer este año, al utilizar la tecnología de edición genética CRISPR-Cas9 en ratones con progeria.

“Mientras esperamos los desarrollos tecnológicos necesarios para que la terapia genética sea una realidad y se pueda utilizar en las personas, así como la aprobación de la legislación correspondiente, hoy en día la investigación se centra, principalmente, en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para paliar los principales síntomas. En este sentido, nuestro trabajo abre una nueva línea de estudio para la mejora de esta devastadora enfermedad”, concluye Villa-Bellosta.

Referencia bibliográfica:

Villa-Bellosta R. ATP-based therapy prevents vascular calcification and extends longevity in a mouse model of Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2019 https://www.pnas.org/content/early/2019/11/04/1910972116.short?rss=1
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NOTICIA DE GENOTIPIA: La Organización Mundial de la Salud crea un registro para investigaciones con edición del genoma en humanos

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PUBLICADO EN SEPTIEMBRE 3, 2019
Amparo Tolosa, Genotipia

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha aprobado recientemente la creación de un registro con el que seguir el progreso de estudios en los que se realiza edición del genoma en humanos.

En los últimos años las técnicas de edición del genoma han avanzado lo suficiente como para empezar a plantear su utilidad terapéutica en humanos. La corrección de mutaciones en el ADN responsables de causar enfermedades o el control de la expresión génica han ofrecido resultados prometedores en modelos preclínicos y los primeros ensayos clínicos en pacientes empiezan a ser aprobados. No obstante, todavía quedan muchos detalles sobre el funcionamiento de las herramientas de edición genómica que se desconocen, por lo que los expertos del tema recomiendan abordar su utilización con prudencia y siempre bajo condiciones de control y rigurosidad.

registro edición genoma humano
Las técnicas de edición del genoma han avanzado lo suficiente como para que se empiece a plantear su utilidad terapéutica en humanos. Imagen: MedigenePress S.L.

Tal y como ocurre a menudo con la ciencia, los avances en la edición del genoma se han adelantado a la regulación o creación de normas sobre cuál es la forma más responsable, segura y adecuada de utilizarla, especialmente en humanos, y, sobre todo, en línea germinal. El anuncio del pasado noviembre del nacimiento de dos bebés gemelas cuyo ADN había sido modificado mediante CRISPR, hizo más patente todavía que las herramientas están preparadas y que existen investigadores dispuestos a utilizarlas.

Establecer un consenso internacional sobre la utilización de la edición genómica en humanos requiere de la intervención de múltiples participantes: científicos, gobiernos, sociedad… y sobre todo requiere de tiempo para establecer una regulación. A finales de 2018 la OMS anunció la creación de un comité destinado a desarrollar estándares internacionales para la gobernanza y supervisión de la edición del genoma en humanos. “El comité elaborará instrumentos y orientaciones esenciales para todos aquellos que trabajan con esta nueva tecnología con el fin de garantizar el máximo beneficio y el mínimo riesgo para la salud humana”, señalaba entonces la Dra. Soumya Swamanathan, directora Científica de la OMS.

El pasado 29 de agosto, el Comité Consultivo aprobó la primera fase de un registro global de investigación en edición del genoma, así como una consulta online sobre la gobernanza de la edición del genoma.

“Desde nuestra última reunión algunos investigadores han anunciado su deseo de editar el genoma en embriones y llevarlos a término”, ha señalado Tedros Adhanom Ghebreyesus director general de la OMS. “Esto ilustra cómo de importante es nuestro trabajo y cómo de urgente. Las nuevas tecnologías de edición del genoma ofrecen promesas y esperanza para aquellos que sufren de enfermedades que pensábamos intratables. Pero algunos usos de estas tecnologías también ofrecen retos únicos y sin precedentes– éticos, sociales, regulatorios y técnicos”.

La OMS ha anunciado sus planes para la primera fase del registro, que utilizará una plataforma internacional de registro de ensayos clínicos e incluirá tanto ensayos clínicos en células germinales como en células somáticas.

Fuente: WHO launches global registry on human genome editing. https://www.who.int/news-room/detail/29-08-2019-who-launches-global-registry-on-human-genome-editing

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Buenas noticias de un proyecto financiado por Fundación Isabel Gemio, Federación ASEM y FEDER – Noticia Ciber ISCIII

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Hallan una terapia para una rara enfermedad cardíaca: la miocardiopatía arritmogénica tipo 5

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CNIC | jueves, 5 de septiembre de 2019

La miocardiopatía arritmogénica tipo 5 es una enfermedad genética letal para la que desgraciadamente no existe cura. Ahora, investigadores del CIBERCV, del CNIC y del Hospital Puerta de Hierro Majadahonda (Madrid) han encontrado un posible tratamiento para esta enfermedad rara. Los investigadores, cuyo trabajo se publica en Circulation, han visto en un modelo de ratón que inhibir una proteína, la quinasa GSK3b, reduce la fibrosis y mejora la función cardiaca.

La miocardiopatía arritmogénica puede producir muerte súbita, sobre todo en hombres jóvenes. Tanto los hombres que no sufren muerte súbita como las mujeres que padecen esta enfermedad desarrollan con el tiempo insuficiencia cardiaca, explican los coordinadores del estudio, Enrique Lara Pezzi, jefe de grupo en el CNIC, y Pablo García-Pavía, jefe de grupo del CIBERCV  y director de la Unidad de Cardiopatías Familiares del Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Puerta de Hierro.

Se calcula que la miocardiopatía arritmogénica la padece entre el 0,02% y el 0,1% en la población general, por lo que se considera una enfermedad rara. El subtipo más agresivo de esta enfermedad se denomina miocardiopatía arritmogénica tipo 5 y se debe a una alteración genética en el gen TMEM43. Aunque los primeros pacientes con miocardiopatía arritmogénica tipo 5 se identificaron en la isla de Terranova (Canadá), se ha detectado también en otras zonas del mundo, incluida España.

  • Se calcula que la miocardiopatía arritmogénica la padece entre el 0,02% y el 0,1% en la población general, por lo que se considera una enfermedad rara

Durante las etapas iniciales, ‘la fase oculta’, señalan los investigadores españoles, los pacientes no suelen tener síntomas, aunque ya presentan riesgo de padecer arritmias y sufrir una muerte súbita. A pesar de que el ventrículo derecho es el más afectado en fases iniciales, a medida que se expande la fibrosis puede comprometer también el ventrículo izquierdo y aparecen síntomas y manifestaciones de insuficiencia cardiaca que hacen que los pacientes puedan requerir un trasplante de corazón.

“Sin embargo, no se conocen los mecanismos por los que se produce esta enfermedad y, a día de hoy, no existe cura”, apunta el Dr. Lara Pezzi. Ello hace que el tratamiento sea fundamentalmente paliativo y se base en la prevención de la muerte súbita mediante la implantación de un desfibrilador automático implantable (DAI) y, posteriormente, en el manejo de la insuficiencia cardiaca, incluyendo el trasplante cardiaco.

En un claro ejemplo de investigación traslacional, los grupos del Dr. Lara Pezzi y del Dr. García-Pavía estudiaron esta enfermedad con el fin de hallar nuevos tratamientos que pudiesen ser aplicados a los pacientes con esta devastadora enfermedad y que habían sido diagnosticados por primera vez en España en el hospital Puerta de Hierro. “Nos habíamos encontrado una enfermedad de la que se sabía muy poco y en la que múltiples personas de la misma familia fallecían muy jóvenes” declara el Dr García-Pavía.

“Nos dimos cuenta que necesitábamos entender mejor la enfermedad desde el principio para poder buscar tratamientos eficaces y, para eso, necesitábamos disponer de un animal que padeciese la enfermedad y que pudiésemos estudiar desde su nacimiento” prosigue el Dr García-Pavía. Así, fruto de esta necesidad clínica los dos grupos de investigación decidieron colaborar para desarrollar un modelo transgénico de ratón que expresase la proteína humana TMEM43. Juntos lograron crear animales que desarrollan la enfermedad humana. De esta manera, encontraron que la versión mutante de TMEM43 provoca la activación de una proteína, la quinasa GSK3b, que causa la muerte progresiva de las células cardiacas, que son sustituidas poco a poco por fibrosis, una de los rasgos más característicos de esta enfermedad. “Al cabo de pocos meses, el corazón no tiene suficientes células que funcionen de forma adecuada y bombeen la sangre eficazmente, por lo que el animal muere a causa de una insuficiencia cardiaca”, explica Laura Padrón-Barthe, primera autora del artículo.

  • Los investigadores están utilizando su modelo de ratón para evaluar la eficacia de medicamentos que se usan en humanos que padecen insuficiencia cardiaca

En la búsqueda de una terapia, los investigadores testaron diversos tratamientos en el modelo de ratón. Mientras que el tratamiento de la fibrosis como tal no dio resultados positivos, la inhibición de GSK3b mediante dos estrategias distintas -un inhibidor farmacológico o la sobrexpresión de una subunidad de la calcineurina CnAβ1- sí obtuvo resultados. “Ambas aproximaciones redujeron la muerte de las células cardiacas, mejoraron la contracción del corazón y prolongaron la supervivencia de los ratones”, comentan los autores.

No obstante, los investigadores advierten que, aunque este modelo de ratón transgénico es el único que reproduce ARVC5 humano, no presenta ciertas características de la enfermedad humana ya que, por ejemplo, no se encontraron diferencias significativas entre machos y hembras, en contraste con los pacientes humanos en los que la enfermedad es mucho más agresiva entre varones.

En cualquier caso, una vez conocida una posible vía eficaz para tratar la enfermedad en los ratones, los investigadores están trabajando nuevamente juntos para trasladar sus hallazgos a los pacientes. Así, están utilizando este modelo de ratón para evaluar la eficacia de medicamentos que se usan en humanos que padecen insuficiencia cardiaca, con el fin de averiguar si serían útiles para tratar la miocardiopatía arritmogénica tipo 5. Además, están analizando estrategias de terapia génica que puedan mejorar la función cardiaca e incluso curar la enfermedad.

El estudio ha sido financiado por proyectos del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid, la Sociedad Española de Cardiología y la Fundación Isabel Gemio “Todos somos raros”.

Artículo de referencia

Laura Padrón-Barthe, María Villalba-Orero, Jesús M. Gómez-Salinero, Fernando Domínguez, Marta Román, Javier Larrasa-Alonso, Paula Ortiz-Sánchez, Fernando Martínez, Marina López-Olañeta, Elena Bonzón-Kulichenko, Jesús Vázquez, Carlos Martí-Gómez, Demetrio J. Santiago, Belén Prados, Giovanna Giovinazzo, María Victoria Gómez-Gaviro, Silvia Priori, … Severe Cardiac Dysfunction and Death Caused by ARVC Type 5 is Improved by Inhibition of GSK3β https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040366 Circulation

*Imagen:

La expresión de la proteína TMEM43 humana con la mutación p.S358L en el corazón del ratón causa fibrosis cardiaca y dilatación del corazón. Fila superior, corazones de ratones control (wt, “wild type”). Fila inferior, corazones de ratones que expresan la proteína TMEM43 mutante (TMEM43mut)

Fuente: Cibercv   
Otros artículos: EL ESPAÑOL,  ABC, INFOVILLANUEVA,

 

De izda. a dcha Marta Román, Fernando Domínguez, Laura Padrón-Barthe, Pablo García-Pavía, Giovanna Giovinazzo, Enrique Lara-Pezzi, Demetrio J. Santiago y Javier Larrasa-Alonso. – CNIC