Amparo Tolosa, Genotipia

 

La edición del genoma mediante editores de bases podría proporcionar soluciones terapéuticas para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne, indica un reciente estudio en ratón de la Universidad de Ohio.

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad progresiva y letal producida por la presencia de mutaciones en el gen DMD, que codifica para una proteína que estabiliza y protege las fibras musculares. Cuando la proteína está alterada o no se produce a niveles adecuados las fibras musculares se debilitan y el músculo se atrofia, lo que lleva a los síntomas propios de la enfermedad.

A partir de una terapia in vivo, con una única inyección, un equipo de investigadores de la Universidad de Ohio ha conseguido mejorar los síntomas de la enfermedad en ratones. Los investigadores han utilizado editores de bases como estrategia para corregir la mutación responsable de la enfermedad directamente en los ratones. Esta aproximación permite modificar una base nucleotídica del ADN por otra y ofrece como ventaja frente a otros sistemas de edición genómica, que no depende de los sistemas de reparación de la célula, al no necesitar introducir un punto de rotura en el ADN.

El equipo ha utilizado un virus adenoasociado como vector para transportar los componentes moleculares necesarios para inducir un cambio de G-C a A-T en la secuencia del gen DMD capaz de inducir la enfermedad. Estos componentes son una enzima Cas9 inactiva que lleva acoplado un dominio proteico capaz de inducir el cambio del emparejamiento GC a AT, y un ARN guía que posiciona a Cas9 en la posición deseada. Además, los investigadores han introducido diversas mejoras en el sistema que resuelven limitaciones previas.

Resultados positivos en ratón con implicaciones para otras enfermedades

Diez meses después de una única inyección de tratamiento (realizado a las cinco semanas de edad) el equipo observó una restauración casi total en los niveles de proteína distrofina en el corazón y de un 15% en las fibras del músculo esquelético. Estos resultados fueron menos pronunciados para los ratones que habían sido tratados a las 10 semanas de edad. Además, también se detectó una mejora funcional en los animales.

“Nuestra técnica muestra que la edición de bases sistémica in vivo puede conseguirse con gran eficiencia en un modelo animal preclínico relevante de distrofia muscular de Duchenne”, señala Renzhin Han, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ohio, quien añade que el estudio “tiene implicaciones significativas para la traslación clínica” y que “este tipo de edición de bases no requiere un tratamiento repetido, ya que modifica directamente el ADN y produce un efecto terapéutico de larga duración.”

La eficacia del tratamiento, unida a la ausencia de toxicidad o efectos negativos plantean que en el futuro pueda utilizarse en el desarrollo de aplicaciones clínicas, tanto para la distrofia muscular de Duchenne como para otras enfermedades genéticas causadas por mutaciones puntuales.

De momento, no obstante, el siguiente paso de los investigadores es continuar los ensayos preclínicos en modelos animales, para confirmar los resultados obtenidos.

Editores de bases para múltiples enfermedades

Los editores de bases han adquirido gran interés en los últimos años, lo que se ha traducido en el desarrollo de múltiples estrategias de edición de bases para diferentes enfermedades.

Algunos de los ejemplos recientes son la utilización de editores de bases en el tratamiento de la progeria o la anemia falciforme en modelos de ratón o como aproximación para reducir el colesterol en primates. También se ha utilizado para corregir de forma prenatal (a través de una administración in útero) una enfermedad producida por defectos en el almacenamiento en los lisosomas.

En todos estos casos, los ensayos preclínicos están proporcionando resultados muy prometedores para el inicio de ensayos en pacientes.

Referencia: Li Xu et al, Efficient precise in vivo base editing in adult dystrophic mice, Nature Communications. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-021-23996-y

Fuente: Gene Editing Shows Promise in DMD. https://wexnermedical.osu.edu/mediaroom/pressreleaselisting/gene-editing-shows-promise-in-dmd

FUENTE: GENOTIPIA

Primera inyección en sangre humana del editor genético CRISPR para tratar una enfermedad rara y mortal

Un ensayo clínico pionero utiliza las tijeras moleculares contra la amiloidosis por transtiretina, una dolencia letal

El desarrollo de las herramientas basadas en CRISPR para editar el genoma les sirvió a las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier para ganar el Premio Nobel de Química en 2020. Menos de un año después, se acaban de dar a conocer los primeros datos de un ensayo clínico que está usando esa misma tecnología para tratar una enfermedad rara y mortal inactivando el gen responsable. Con un añadido decisivo: por primera vez se ha usado inyectando la herramienta directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Los resultados son iniciales pero prometedores. Se presentaron conjuntamente en la revista New England Journal of Medicine y en la reunión internacional de la Sociedad de Nervio Periférico. Según Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona y codirector del programa científico de la reunión, “fue la presentación estrella del congreso. Causó muchísima expectación, pero también cautela”.

Un tratamiento para toda la vida

La enfermedad en cuestión recibe el nombre de amiloidosis por transtiretina. Se produce por la acumulación de una proteína mal plegada que se va acumulando en diferentes lugares, como los nervios y el corazón. Y aunque su evolución es variable, la mayor parte de los pacientes muere entre 2 y 17 años después de recibir el diagnóstico.

Desde hace unos pocos años, sin embargo, existen tratamientos eficaces. “Su aparición fue un hito”, describe Querol, “pero también tienen inconvenientes. Algunos tienen efectos secundarios. Y en ciertos casos implican tener que administrarlos en el hospital de por vida cada tres semanas, preparando a los pacientes con corticoides cada una de esas veces”. Un tratamiento eficaz de edición genética implicaría actuar una sola vez para toda la vida.

“Hasta ahora, los ensayos clínicos con CRISPR se han hecho modificando células en el laboratorio para corregir ciertas formas de anemia y para tratar algunos tipos de cáncer mediante inmunoterapia”, explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, presidente del Comité de Ética de esa misma institución y uno de los referentes sobre esta técnica en España. “También se ha probado para tratar un tipo de ceguera, la amaurosis congénita de Leber. Pero el ojo es un órgano muy especial que está muy aislado del resto del cuerpo. Inyectar la herramienta directamente en la sangre es otro cantar”.

La enfermedad escogida es un gran modelo de prueba. Por muchas razones, es una piedra de toque ideal y seguramente por eso la escogieron los investigadores. Para empezar, depende de un solo gen. Además, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides.

“En principio, con dar suplementos de la vitamina y vigilar la función tiroidea es suficiente”, explica Querol. “Eso es lo que hacemos con los tratamientos actuales”. Y hay una ventaja añadida: el 99% de la proteína se produce en el hígado. Si se consigue dirigir la herramienta allí, se aumenta la eficacia limitando los posibles efectos secundarios. Eso es lo que han hecho.

Una reducción casi total… con reservas

La herramienta de edición se compone básicamente de dos elementos: un fragmento de ARN que sirve de guía hacia el gen objetivo y una proteína —llamada cas9— que actúa de tijera y que lo corta, inactivándolo.

Los investigadores han reunido varias técnicas en su ensayo. Por un lado han codificado la proteína también en forma de ARN, como algunas de las vacunas contra la covid. Por otro, han rodeado la herramienta de una envoltura especial diseñada para ser recogida por ciertas proteínas de la sangre que, en su inmensa mayoría, terminan en el hígado. Los resultados parecen prometedores.

“Ya lo habían probado con ratones y con primates no humanos, que es como debe hacerse”, explica Montoliu. “Ahora detallan bien esto último, confirmando que lo conseguido parece durar a largo plazo. Y dan los primeros datos en humanos”.

Son solo seis pacientes de entre 46 y 64 años que se han repartido para recibir dos dosis diferentes, ambas todavía bajas. Sin embargo, a la dosis más elevada, la cantidad de proteína disminuía de media un 87 %. “Esa reducción es igual o incluso mayor que con los tratamientos actuales”, confirma Querol. “Y seguramente más estable”. Los efectos secundarios parecen escasos y leves.

Sin embargo, todavía existen reservas y aspectos a confirmar. “De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento”, explica Querol. “Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría. En el congreso se recibió como un hito tecnológico, pero médicamente ya había tratamientos eficaces. Y se plantearon preguntas sobre la seguridad”.

Uno de los problemas que puede dar el uso de CRISPR son los efectos llamados off-target. Estas son mutaciones no deseadas consecuencia de que podrían producirse cortes en otras zonas del ADN. También podrían darse fallos de corrección en la región deseada tras el corte. Según Montoliu, “los estudios de seguridad que han hecho previamente son los apropiados. Las tasas de error no parecen mayores que las que ocurren normalmente en nuestras células de forma cotidiana”. Los investigadores consideran que el riesgo es bajo, pero reconocen que los voluntarios van a pasar revisiones periódicas durante mucho tiempo.

Cuidado con los mensajes triunfalistas

Otra cuestión que saltó en el congreso fue la posibilidad de que se alteraran los gametos, las células sexuales. Aunque hay formas hereditarias de la enfermedad, muchas no lo son. Si se inactivara el gen en ellas, la alteración artificial podría pasar a los descendientes. Y aunque el diseño está hecho para que la mayor parte del tratamiento haga su papel en el hígado, no se ha estudiado cuánto puede escapar de él. “Creo que la probabilidad de que suceda es baja”, afirma Montoliu, “pero desde luego no es imposible. Eso es algo que habrá que estudiar en modelos animales”.

La promotora del ensayo es la compañía Intellia, que se ha asociado con la farmacéutica Regeneron. Jennifer Doudna es cofundadora de la primera, cuyas acciones en los días posteriores al anuncio y la publicación subieron cerca de un 70 %. Tradicionalmente cauta, sus declaraciones a la revista Science son particularmente entusiastas: “Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo”.

Para Montoliu, ese mensaje “no está justificado con los datos actuales”. Actuar sobre otros lugares del cuerpo puede implicar diseños específicos que todavía no se han probado. Además, “hasta ahora lo que hemos aprovechado de CRISPR es su capacidad para inactivar genes, que es justo para lo que evolucionó la herramienta en las bacterias y en las arqueas, para defenderse de los virus que las amenazan cortando su ADN. Corregir los genes es más complicado y es algo que todavía no tenemos controlado”.

“Los resultados de este ensayo son desde luego prometedores, pero tampoco aquí hay que echar aún las campanas al vuelo”, añade. “Necesitamos ver su efecto en más pacientes y necesitamos seguir a estos pacientes durante más tiempo. Y eso es lo que se va a hacer”.

FUENTE: MADRI+D

Continuación de la anterior noticia de Genotipia

El consejero de Economía, Ciencia y Agenda Digital, Rafael España, ha presidido este miércoles la reunión ordinaria del Patronato de la Fundación del Centro de Mínima Invasión Jesús Usón (CCMIJU), en la que se han abordado las nuevas áreas de actividad relacionadas con el ámbito de la robótica, 5G, bioimpresión y trasplantes que completarán a las que ya están en desarrollo.

En este sentido, cabe destacar tres grandes proyectos en marcha que permitirán al CCMIJU contribuir decisivamente a la creación de nuevos ámbitos empresariales y de servicios en Extremadura en el sector de la salud y a una mayor eficacia del Servicio Extremeño de Salud (SES) y del Sistema Nacional de Salud.

El primero de ellos, en el ámbito de la cirugía robótica con el conocimiento que generen las empresas que desarrollen el proyecto TREMIRS, que ha conseguido atraer a Extremadura a empresas americanas, italianas, británicas y del resto de España. El CCMI se convierte así en un polo de atracción industrial en un sector infrarrepresentado en España y del que depende, en gran medida, la transformación en la prestación de servicios sanitarios en técnicas en las que el CCMI ya es un referente como microcirugía.

Otro proyecto es el PRESORG, en colaboración con el CDTI y la Junta de Extremadura, para el desarrollo de nuevas técnicas de preservación de órganos humanos para trasplantes que optimizarán las donaciones con una mejor conservación de los órganos aumentando así las posibilidades de éxito de este tipo de operaciones.

Asimismo, en 2021 el laboratorio de bioimpresión médica del CCMIJJU, financiado por Red.es y el Ejecutivo autonómico, desplegará todo su potencial con la ejecución del proyecto BIOIMPACE en la Euroregión Euroace que permitirá la promoción de estas nuevas técnicas de impresión en 3D para identificar nuevos nichos de emprendimiento.

El laboratorio de bioimpresión permitirá ofrecer nuevos servicios de Investigación y Desarrollo para las empresas extremeñas y también contará con financiación europea para el desarrollo de MIREIA que involucra a instituciones de educación superior, centros de I+D, hospitales y empresas de Extremadura, Países Bajos y Noruega para la inmersión virtual e impresión 3D con un contenido de formación personalizado para promover el aprendizaje en la educación médica y quirúrgica.

Este proceso de transformación digital, se está reforzando con el lanzamiento del Campus CCMIJU que en su primer año de formación on line ha conseguido ya 457 alumnos activos e impartir ocho acciones formativas virtuales para el personal sanitario y con la plataforma de formación remota en cirugía mínimamente invasiva basada en tecnología inmersiva con tecnología 5G desarrollado por la empresa Gamma Solutions S.L

Estos nuevos procesos de investigación y desarrollo permitirán al Centro consolidar y ofrecer nuevos servicios adaptados a las nuevas demandas de formación sanitaria del siglo XXI y constituyen la principal vía de financiación del Centro, de la que requieren un proceso de reorganización laboral interna, iniciada en el año 2018.

El Patronato ha mostrado su seguridad sobre que estos nuevos proyectos y actividades permitirán al Centro de Mínima Invasión Jesús Usón superar las pérdidas del ejercicio de 2020 causadas por la pandemia.

FUENTE: Junta de Extremadura

La UNESCO urge a que se aumente la inversión en ciencia para afrontar las crisis

Según el Science Report de este organismo de la ONU, cuatro de cada cinco países invierten menos del 1 % de su PIB

El pasado viernes se dio a conocer los detalles del UNESCO Science Report, que, según esta organización, “llega en un momento crucial, ya que nos acercamos a la mitad del camino para cumplir los Objetivos de Desarrollo Sostenible para 2030”.

Así, la UNESCO asegura que la inversión en ciencia en el mundo aumentó un 19 % entre 2014 y 2018. Por su parte, el número de científicos creció un 13,7 %. Y esta tendencia se ha visto impulsada por la pandemia de la covid-19, afirma este organismo.

Sin embargo, estas cifras ocultan importantes disparidades: solo dos países, EE UU y China, representan casi dos tercios de este aumento (63 %), mientras que cuatro de cada cinco países se quedan muy atrás, invirtiendo menos del 1 % de su PIB en investigación científica. Así pues, el panorama científico sigue siendo una medida del poder ejercido por los países.

La inteligencia artificial (IA) y la robótica han sido campos especialmente dinámicos, según el adelanto del informe, que señala que solo en 2019 se publicaron casi 150.000 artículos sobre estos temas.

En este sentido, la IA y la robótica se ha disparado en los países de renta media baja, que aportaron el 25,3 % de las publicaciones en este campo en 2019, frente a solo el 12,8 % en 2015. En los últimos cinco años, más de 30 países han adoptado estrategias específicas, entre ellos China, la Federación Rusa, EE UU, India, Mauricio y Vietnam.

Pocos avances en energía sostenible

Otros campos de investigación que son cruciales para el futuro atraen inversiones significativamente menores. En 2019, por ejemplo, la investigación sobre la captura y el almacenamiento de carbono solo generó 2.500 artículos, 60 veces menos que la IA. De hecho, la investigación sobre este tema está disminuyendo en seis de los diez países que lideran la investigación en este campo (Canadá, Francia, Alemania, Países Bajos, Noruega y el actual líder, EE UU).

Del mismo modo, el campo de la energía sostenible sigue siendo poco explorado, representando solo el 2,5 % de las publicaciones mundiales en 2019. Queda mucho camino por recorrer para que la ciencia contribuya con todo su potencial al desarrollo sostenible, remarca la UNESCO.

En palabras de Audrey Azoulay, directora general del organismo, “es indispensable una ciencia mejor dotada, que sea menos desigual, más cooperativa y más abierta. Los desafíos actuales, como el cambio climático, la pérdida de biodiversidad, el deterioro de la salud de los océanos y las pandemias son todos globales. Por eso debemos movilizar a los científicos e investigadores de todo el mundo”.

Aunque la cooperación científica internacional ha aumentado en los últimos cinco años, el acceso abierto solo se aplica a una de cada cuatro publicaciones. Además, a pesar del tremendo impulso colectivo generado por la lucha contra la covid-19, son muchos los obstáculos que impiden el acceso abierto a la investigación en gran parte del mundo, señala el documento.

Por ejemplo, más del 70 % de las publicaciones siguen siendo en gran medida inaccesibles para la mayoría de los investigadores. El informe documenta los esfuerzos para romper estas barreras, que son fuente de desigualdad e ineficiencia. “Hay que poner en marcha nuevos modelos de circulación y difusión del conocimiento científico en la sociedad”, destaca el informe.

La UNESCO lleva trabajando en este tema desde 2019, cuando comenzó a preparar un instrumento normativo mundial para la ciencia abierta. Si se aprueba en la próxima Conferencia General de la Organización, en noviembre de 2021, la recomendación proporcionará a la comunidad internacional una definición y un marco compartidos en los que desarrollar la ciencia transparente, inclusiva y eficaz que el mundo necesita.

Solo un tercio de los investigadores son mujeres

El informe también subraya la importancia de la diversidad en la ciencia; el desarrollo de esta disciplina crítica debe involucrar a toda la humanidad. El informe constata que solo un tercio de los investigadores del mundo son mujeres. Si bien la paridad casi se ha alcanzado en las ciencias de la vida, todavía está muy lejos en muchos sectores de creciente importancia.

Por ejemplo, las mujeres solo representan el 22 % en el campo de la inteligencia artificial, lo que supone un problema no solo para hoy, sino también para mañana, dice la UNESCO. “No podemos permitir que las desigualdades de la sociedad se reproduzcan o se amplíen en la ciencia del futuro”.

El documento anima a restablecer la confianza de los ciudadanos en la ciencia y recuerda que la investigación de hoy contribuye a configurar el mundo de mañana, por lo que es esencial dar prioridad al objetivo común de la humanidad de la sostenibilidad mediante una política científica ambiciosa.

FUENTE: NOTIWE- MADRI+D – SINC