La plataforma chip de tejido, un ejemplo de lo que consiguen los especialistas en ingeniería biomédica, la han utilizado investigadores estadounidenses para estudiar la biología molecular de dos enfermedades neuromusculares que, además de raras, las han calificado de devastadoras.

El avance es, en esencia, la creación de un modelo tridimensional, de dimensiones muy reducidas, con el que han empezado a demostrar su utilización potencial para el desarrollo de enfermedades raras. El estudio que aparece hoy en Advanced Therapeutical se ha centrado en el análisis de la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y la neuropatía motora multifocal.

Es un claro ejemplo de la colaboración público privada (INH, Sanofi) para mostrar cómo un medicamento podría tratar las enfermedades. Proporcionaron datos preclínicos clave para que una compañía farmacéutica los envíe a la Administración de Drogas y Alimentos de EE UU (FDA) y así conseguir la autorización para llevar a cabo un ensayo clínico.

Este trabajo proporciona uno de los primeros ejemplos de científicos que utilizan principalmente datos de chips de tejido para una solicitud de nuevo fármaco en investigación de la FDA, con el fin de comprobar su eficacia en enfermedades raras. La compañía farmacéutica Sanofi comenzó a reclutar voluntarios para un ensayo clínico de fase 2 durante este mes de abril. Previamente, se había demostrado la seguridad del medicamento y aprobado por la FDA para una indicación diferente.

Modelo ‘chip de tejido’

La investigación del chip de tejido estuvo dirigida por científicos de Hesperos Inc., una empresa con sede en Orlando parcialmente financiada por Investigación de Innovación para Pequeñas Empresas del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS), de los NIH.

Este estudio despeja el camino para el desarrollo de nuevas terapias para otras enfermedades raras, al establecer una nueva vía para reutilizar medicamentos ya existentes. Y es que la mayoría de las 7.000 enfermedades raras conocidas carecen de tratamientos eficaces.

Lucie Low, directora del programa científico de la iniciativa NCATS Tissue Chip for Drug Screening, reconoce que las empresas farmacéuticas utilizan chips de tejido y que enviar datos generados por ellas a las agencias reguladoras “es un indicador importante”.

En estas enfermedades, el sistema inmunitario produce proteínas que dañan las células nerviosas y ralentizan los mensajes que se transmiten del cerebro a los músculos. Esto, en opinión de James Hickman, de Hesperos Inc., puede dificultar que las personas afectadas muevan los brazos, las manos y las piernas. Los tratamientos actuales pueden ayudar, pero a menudo son inconsistentes.

Los investigadores desarrollaron un modelo de chip de tejido que consiste en dos tipos de células: motoneuronas y de Schwann. Las motoneuronas transmiten mensajes del cerebro a los músculos. Las células de Schwann ayudan a que las señales se muevan más rápido. El modelo podría imitar las características funcionales de las enfermedades, lo que permitiría a los científicos ver cómo funcionaba un medicamento al determinar si los mensajes del cerebro a los músculos se estaban desacelerando o no.

Tratamientos para enfermedades neuromusculares raras

Los investigadores demostraron que la exposición de las células al suero sanguíneo de personas con estas enfermedades raras provocó una cascada de anticuerpos del sistema inmunitario contra las células. Esto hizo que las señales de las motoneuronas se movieran más lentamente. Después del tratamiento con el fármaco TNT005, que bloquea la reacción del sistema inmunitario, las células y la velocidad del mensaje volvieron a la normalidad.

Cabe recordar que cerca del 90% de las terapias prometedoras fallan en los ensayos clínicos porque los modelos animales utilizados en las pruebas preclínicas no son adecuados para predecir cómo responderán las personas.

Para mejorar la tasa de éxito y ayudar a que más tratamientos lleguen a las personas que tienen pocas opciones, los científicos exploran los usos de los chips de tejido. Diseñados para soportar células y tejidos humanos vivos, imitan la estructura y función de los órganos y sistemas humanos, como los pulmones, el corazón y el hígado.

Recientemente, un equipo del Instituto Wyss de la Universidad de Harvard, apoyado por los NIH, anunció que había utilizado un modelo de chip de tejido para generar datos sobre la efectividad de un medicamento reutilizado para tratar el daño pulmonar causado por la infección por SARS-CoV-2, que causa Covid-19.

En el programa Clinical Trials on a Chip, financiado por NCATS, varios proyectos examinan cómo los datos de chips de tejido pueden ayudar a los investigadores a diseñar ensayos clínicos más precisos y, por consiguiente, más eficaces.

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Este hallazgo ayudará a resolver la misteriosa causa de un raro grupo de enfermedades neurodegenerativas hereditarias, como el síndrome de Gordon-Holmes.

Los doctores Thomas Cotton y Bernhard Lectenberg, autores de este avance, trabajan en WEHI, antes conocido como Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, el más antiguo de Australia adscrito a la Universidad de Melbourne. El inmunólogo Sir Frank MacFarlane Burnet, que ganó el premio Nobel de Medicina en 1960, fue su director durante 20 años.

 

 

Como detallan en su estudio observacional publicado en Molecular Cell, han conseguido las primeras imágenes moleculares de la enzima RNF216, que controla las proteínas, para enviar señales y comunicarse entre sí en las células humanas.

Los científicos capturaron instantáneas moleculares de RNF216 mientras ensamblaba cadenas de la pequeña proteína ubiquitina, que marca las proteínas diana para modificar su comportamiento en la célula. También demostraron por primera vez cómo RNF216 dicta el tipo de cadena de ubiquitina que se forma.

 

 

Las mutaciones en la enzima RNF216 se han relacionado con el síndrome de Gordon-Holmes, un trastorno neurodegenerativo muy raro que provoca problemas reproductivos, trastornos del movimiento, deterioro cognitivo progresivo y demencia.

Dada la complejidad de este trabajo, estos investigadores resaltan: captura de las primeras imágenes moleculares de RNF216, una enzima que añade un tipo específico de cadena de ubiquitina a las proteínas, instruyéndolas sobre cómo deben comportarse.

 

 

También descubrieron que RNF216 se puede sobrealimentar, lo que aumenta en gran medida la producción y la especificidad hacia las cadenas de ubiquitina unidas a K63, que están implicadas en la señalización proteína-proteína.

Y, por último, demostraron cómo las mutaciones en la proteína RNF216 podrían causar que su señalización funcione mal o se detenga por completo, lo que podría explicar el misterio sobre la causa de un grupo raro de enfermedades neurodegenerativas.

 

 

Instrucciones para las proteínas

Como recuerdan estos científicos, la ubiquitina es una pequeña proteína que se encuentra en cada célula del cuerpo. Las ligasas de ubiquitina unen cadenas de ubiquitina a otras proteínas diana en la célula. El tipo específico y la naturaleza de la cadena de ubiquitina influyen en el comportamiento de la proteína diana.

Así, algunas cadenas de ubiquitina dirigen la destrucción de la proteína, mientras que otras le indican que se reubique dentro de la célula o facilitan la señalización proteína-proteína.

 

 

Lechtenberg define a estas cadenas como instrucciones que informan cómo debe comportarse la proteína. “La ubiquitinación de proteínas -subraya- regula todos los aspectos del comportamiento de una célula en el cuerpo humano. Comprender cómo se forman los diferentes tipos de cadenas por las ligasas de ubiquitina es de vital importancia y, a largo plazo, podría permitirnos desarrollar fármacos que influyan en el comportamiento celular”.

Dice también que capturaron la primera imagen de RNF216 “y también la captamos en el acto de formar estas cadenas de ubiquitina unidas a K63. Pudimos desarrollar un modelo molecular de la proteína en varias etapas clave para revelar las reacciones bioquímicas que le permiten reclutar ubiquitina y formar estas cadenas”.

Por su parte, el doctor Cotton hace hincapié en que han demostrado cómo otra enzima sobrealimentó la actividad RNF216 para aumentar en gran medida la producción de la cadena de ubiquitina y garantizar que solo produzca cadenas unidas a K63.

En este sentido, recuerda que “después de que resolvimos las estructuras cristalinas usando el Sincrotrón, trabajamos con otros investigadores en las instalaciones de proteómica de WEHI para estudiar qué tipos de cadenas de ubiquitina se formaron”.

Síndrome de Gordon-Holmes

El doctor Lechtenberg explica que el genoma humano codifica entre 600 y 700 ligasas de ubiquitina, y un número cada vez mayor de enfermedades genéticas se han relacionado con la desregulación de las ligasas de ubiquitina, incluido RNF216.

Reconoce, en este punto, que todavía “no sabemos exactamente a qué proteínas diana RNF216 se unen las cadenas de ubiquitina, o cuáles son los resultados biológicos. Hay evidencia de que podría relacionarse con la señalización inmunitaria innata, como las respuestas tempranas a la infección por virus y bacterias, así como la comunicación entre las neuronas en el cerebro”.

Recuerda que hay un pequeño grupo de trastornos neurodegenerativos hereditarios muy raros, el síndrome de Gordon-Holmes (GHS) y enfermedades similares a las de Huntington, que estaban vinculados a mutaciones en RNF216.

Este síndrome se describió por primera vez hace más de cien años y está asociado con síntomas reproductivos y neurológicos, incluidos trastornos del movimiento, deterioro cognitivo progresivo y demencia de aparición temprana. Sin embargo, no fue hasta los últimos 10 años cuando un equipo de investigadores estadounidenses estudió los genomas de las personas con esta rara enfermedad y descubrieron mutaciones en RNF216.

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*Una vez más, recordamos la figura y la obra del profesor Ángel Martín-Municio, que presidió con gran acierto la Real Academia de Ciencias y fue secretario general de la Real Academia de la Lengua (La Española), además de ser vicerrector de Investigación de la Universidad Complutense. Su opinión, a propósito de este estudio australiano, como experto en transducción de señales, habría arrojado luz sobre el alcance del mismo. No obstante, recomendamos la lectura de su artículo Medicamentos viejos para enfermedades nuevas que, a pesar de los años, sigue siendo una pieza importante tanto desde el punto de vista científico como literario.