Las enfermedades raras (ER) afectan a un porcentaje de la población, pero con más de 6000 enfermedades raras identificadas, se estima que entre el 6-8% de la población a nivel mundial viven con alguna de ellas. La mayoría de estas enfermedades (≈80%) tienen un origen genético y, lamentablemente, solo el 6% cuenta con un tratamiento aprobado. Debido al elevado coste y tiempo necesario para desarrollo de nuevos fármacos, una estrategia prometedora para acelerar este proceso es el reposicionamiento de medicamentos ya aprobados para tratar otras enfermedades.

Entre las ER, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) se destaca como el trastorno hereditario más común del sistema nervioso periférico. Esta enfermedad involucra más de 100 genes que afectan la formación y compactación de la mielina, la estructura neuronal, los axones y la dinámica mitocondrial. Los pacientes con CMT presentan neuropatía simétrica y progresiva en las extremidades, generalmente desde la infancia o adolescencia. Los síntomas incluyen debilidad muscular distal, atrofia, dificultad para flexionar los tobillos, reflejos tendinosos disminuidos y deformidades como el pie cavo. Actualmente, no existen tratamientos efectivos para el CMT, lo que hace urgente desarrollar enfoques terapéuticos innovadores.

La complejidad fisiopatológica del CMT requiere un enfoque multidisciplinario para avanzar en la búsqueda de terapias efectivas. Hoy en día, los esfuerzos terapéuticos se centran en frenar la degeneración axonal, una vía común en esta enfermedad. Entre las estrategias más prometedoras se encuentran los inhibidores de las histonas deacetilasas (iHDAC), en particular los inhibidores de HDAC6, debido a su papel clave en el transporte axonal y la regeneración neuronal.

Este proyecto plantea la hipótesis de que dos nuevos inhibidores selectivos de HDAC6 (denominados A y B), diseñados por la empresa Quimatryx S.L. (Donostia-San Sebastián, Gipuzkoa) podrían tener efectos terapéuticos en modelos humanos y murinos de CMT causados por mutaciones en los genes GDAP1 y MFN2. Los objetivos principales de la investigación son:

1. Evaluar la eficacia terapéutica de estos inhibidores en motoneuronas inducidas derivadas de pacientes y en cultivos primarios de motoneuronas de modelos murinos.
2. Realizar estudios de fenotipado de precisión y de historia natural en pacientes con CMT-GDAP1 y CMT-MFN2, con el fin de establecer las bases de futuros ensayos clínicos.

En el laboratorio de Neurogenética y Medicina Molecular – Centre de Ciències Genòmiques en Medicina (GenomicScientia), del Institut de Recerca Sant Joan de Déu, llevamos más de 20 años investigando la neuropatía de CMT, utilizando tanto modelos murinos como células de pacientes. Hemos logrado caracterizar en profundidad la fisiopatología de CMT por mutaciones en GDAP1, identificando procesos clave como los sitios de contactos entre orgánulos y su relación con el estado oxidativo celular. Ahora, damos un paso más al incorporar el estudio de la proteína MFN2, que se localiza, al igual que GDAP1, en la membrana externa mitocondrial, participa en los contactos y muestra una expresión clínica similar a la de GDAP1. Además, las mutaciones en los genes GDAP1 y MFN2 son las más frecuentes en la península ibérica, lo que subraya la necesidad de investigar nuevas terapias para tratar estas condiciones.

EQUIPO PARTICIPANTE:

Neurogenética y Medicina Molecular – Centre de Ciències Genòmiques en Medicina (GenomicScientia)-IRSJD

Francesc Palau, MD, PhD

Janet Hoenicka, PhD

Lara Cantarero, PhD

Jordi Pijuan, PhD

Unidad Patología Neuromuscular- HSJD

Andrés Nascimento, MD

Laura Carrera, MD