{"id":12431,"date":"2019-11-28T11:22:44","date_gmt":"2019-11-28T10:22:44","guid":{"rendered":"https:\/\/www.fundacionisabelgemio.com\/non-classifiee\/noticia-genotipia-alteraciones-moleculares-de-los-astrocitos-como-dianas-potenciales-para-el-tratamiento-de-la-enfermedad-neurodegenerativa-en-huntington"},"modified":"2019-11-28T11:36:04","modified_gmt":"2019-11-28T10:36:04","slug":"noticia-genotipia-alteraciones-moleculares-de-los-astrocitos-como-dianas-potenciales-para-el-tratamiento-de-la-enfermedad-neurodegenerativa-en-huntington","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.fundacionisabelgemio.com\/fr\/non-classifiee\/noticia-genotipia-alteraciones-moleculares-de-los-astrocitos-como-dianas-potenciales-para-el-tratamiento-de-la-enfermedad-neurodegenerativa-en-huntington","title":{"rendered":"NOTICIA GENOTIPIA: Alteraciones moleculares de los astrocitos como dianas potenciales para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa en Huntington"},"content":{"rendered":"<header class=\"entry-header\">\n<div class=\"entry-header-text entry-header-text-top text-left\">\n<div class=\"entry-divider is-divider small\"><\/div>\n<div class=\"entry-meta uppercase is-xsmall\"><span class=\"posted-on\">PUBLICADO EN\u00a0<a href=\"https:\/\/genotipia.com\/genetica_medica_news\/astrocitos-huntington\/\" rel=\"bookmark\"><time class=\"entry-date published\" datetime=\"2019-11-26T11:12:44+01:00\">NOVIEMBRE 26, 2019<\/time><\/a><\/span><\/div>\n<\/div>\n<\/header>\n<div class=\"entry-content single-page\">\n<p><strong><em>Blanca Diaz-Castro<\/em><\/strong><em>, UK Dementia Research Institute at The University of Edinburgh.<\/em><\/p>\n<div class=\"tabbed-content\">\n<ul class=\"nav nav-line nav-uppercase nav-size-normal nav-left\">\n<li class=\"tab active has-icon\"><a href=\"https:\/\/genotipia.com\/genetica_medica_news\/astrocitos-huntington\/#tab_espa%C3%B1ol\">Espa\u00f1ol<\/a><\/li>\n<li class=\"tab has-icon\"><a href=\"https:\/\/genotipia.com\/genetica_medica_news\/astrocitos-huntington\/#tab_english\">English<\/a><\/li>\n<\/ul>\n<div class=\"tab-panels\">\n<div id=\"tab_espa\u00f1ol\" class=\"panel active entry-content\">\n<p>La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria y letal producida por una mutaci\u00f3n en el gen denominado huntingtina (<em>HTT<\/em>). Mutaciones en\u00a0<em>HTT<\/em>\u00a0afectan gravemente al cerebro, llevando a muerte neuronal severa en el estriado y en otras zonas del cerebro, como la corteza, en menor medida. Los pacientes con enfermedad de Huntington presentan s\u00edntomas motores, psiqui\u00e1tricos y cognitivos que avanzan progresivamente hasta la muerte, la cual ocurre aproximadamente 20 a\u00f1os despu\u00e9s del diagn\u00f3stico. No existe tratamiento disponible para estos pacientes.<\/p>\n<p>A pesar de que la causa gen\u00e9tica de la enfermedad de Huntington se conoce, las consecuencias biol\u00f3gicas de esta mutaci\u00f3n todav\u00eda no se comprenden por completo. La huntingtina mutante se expresa en neuronas pero tambi\u00e9n en c\u00e9lulas no neuronales como los astrocitos. Los astrocitos est\u00e1n en \u00edntimo contacto con las neuronas y realizan una amplia variedad de funciones que incluyen el mantenimiento de la home\u00f3stasis neuronal, la regulaci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n neuronal y la respuesta a da\u00f1o cerebral. Se ha observado que algunas de estas funciones se alteran en la enfermedad de Huntington. Sin embargo, numerosas cuestiones surgen a partir de los estudios previos (Khakh BS et al, 2017): \u00bfCu\u00e1l es sustrato molecular para el desarrollo de estos fenotipos en astrocitos? \u00bfQu\u00e9 otras alteraciones se producen en estas c\u00e9lulas? \u00bfEs la alteraci\u00f3n de los astrocitos fruto de mecanismos aut\u00f3nomos del astrocito o depende de los cambios en otras c\u00e9lulas?<\/p>\n<p>En el laboratorio del Dr. Baljit Khakh nos propusimos arrojar un poco de luz sobre estas cuestiones mediante el an\u00e1lisis detallado de los cambios que se producen en la expresi\u00f3n g\u00e9nica y proteica de los astrocitos en muestras de pacientes humanos y en modelos de rat\u00f3n para la enfermedad de Huntington.<\/p>\n<p>En un art\u00edculo, recientemente publicado en\u00a0<em>Science Translational Medicine,<\/em>\u00a0realizamos secuenciaci\u00f3n de ARN de astrocitos del estriado de dos modelos de rat\u00f3n con enfermedad de Huntington a tres estadios diferentes de la enfermedad: presintom\u00e1tica, sintom\u00e1tica y estadio muy avanzado. Los resultados fueron comparados con los transcriptomas de tejido completo de pacientes con enfermedad de Huntington y proteomas de rat\u00f3n de la misma regi\u00f3n cerebral, en estadios de la enfermedad equivalentes. El an\u00e1lisis detallado de los datos identific\u00f3 los principales cambios de expresi\u00f3n g\u00e9nica en astrocitos de enfermedad de Huntington a lo largo de la progresi\u00f3n de la enfermedad. Utilizamos dicha informaci\u00f3n para responder las cuestiones planteadas previamente.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<figure id=\"attachment_38698\" class=\"wp-caption aligncenter\" aria-describedby=\"caption-attachment-38698\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\" wp-image-38698\" src=\"https:\/\/genotipia.com\/wp-content\/uploads\/2019\/11\/huella-molecular-huntington-300x232.jpg\" sizes=\"auto, (max-width: 560px) 100vw, 560px\" srcset=\"https:\/\/genotipia.com\/wp-content\/uploads\/2019\/11\/huella-molecular-huntington-300x232.jpg 300w, https:\/\/genotipia.com\/wp-content\/uploads\/2019\/11\/huella-molecular-huntington-768x594.jpg 768w, https:\/\/genotipia.com\/wp-content\/uploads\/2019\/11\/huella-molecular-huntington.jpg 919w\" alt=\"\" width=\"560\" height=\"433\" \/><figcaption id=\"caption-attachment-38698\" class=\"wp-caption-text\">Esquema del trabajo, en el que han identificado las alteraciones moleculares presentes en astrocitos de modelos para la enfermedad de Huntington. Imagen: Blanca D\u00edaz-Castro.<\/figcaption><\/figure>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>\u00bfCu\u00e1l es el sustrato molecular para el desarrollo de fenotipos de enfermedad de Huntington en astrocitos?<\/strong><\/p>\n<p>Los cambios funcionales de los astrocitos en la enfermedad de Huntington descritos en estudios previos incluyen alteraciones en la se\u00f1alizaci\u00f3n de calcio,\u00a0 la absorci\u00f3n de neurotransmisores, la regulaci\u00f3n de la concentraci\u00f3n de potasio, el metabolismo y la adquisici\u00f3n de un fenotipo reactivo relacionado con la neuroinflamaci\u00f3n.<\/p>\n<p>Encontramos expresi\u00f3n diferencial de genes implicados en el transporte de calcio, potasio y neurotransmisores que podr\u00eda estar relacionada con las observaciones previas. Adem\u00e1s, detectamos alteraciones en la expresi\u00f3n de genes relacionados con el metabolismo, incluyendo una disminuci\u00f3n muy acusada en la s\u00edntesis de colesterol, as\u00ed como de m\u00faltiples genes implicados en morfolog\u00eda y adhesi\u00f3n celular.<\/p>\n<p>Inesperadamente, aunque se ha propuesto que la reactividad de los astrocitos podr\u00eda estar causando muerte neuronal en las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Huntington (Liddlelow SA et al, 2017), la exploraci\u00f3n detallada de nuestros datos y los an\u00e1lisis de expresi\u00f3n en humanos no mostraron evidencias de reactividad de los astrocitos hasta los \u00faltimos estadios, m\u00e1s graves, de la enfermedad.<\/p>\n<p><strong>\u00bfQu\u00e9 otras alteraciones no descritas experimentan los astrocitos?<\/strong><\/p>\n<p>En general, el n\u00famero de genes cuya expresi\u00f3n se altera progresa con la severidad de la enfermedad. No obstante, detectamos un solapamiento amplio de genes entre los dos modelos de rat\u00f3n y los tres estadios de la enfermedad estudiados. Para algunos de estos genes, la magnitud del cambio aumentaba gradualmente con la progresi\u00f3n de la enfermedad. El an\u00e1lisis detallado de los datos revel\u00f3 nuevas rutas moleculares interesantes para estudios futuros como, por ejemplo, la se\u00f1alizaci\u00f3n mediante el receptor asociado a prote\u00edna G (GPCR, del ingl\u00e9s\u00a0<em>G protein coupled receptor<\/em>), cAMP o Wnt.<\/p>\n<p>Identificamos una huella de expresi\u00f3n g\u00e9nica de los astrocitos en la enfermedad de Huntington mediante la comparaci\u00f3n de los genes de astrocitos con expresi\u00f3n alterada en los dos modelos de rat\u00f3n con los cambios de expresi\u00f3n de genes en humanos y de prote\u00ednas de rat\u00f3n de la misma regi\u00f3n cerebral. Consideramos esta huella como una representaci\u00f3n de los cambios primordiales que ocurren en los astrocitos en la enfermedad de Huntington. La huella incluye 62 genes implicados en funciones como la se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por GPCR, la se\u00f1alizaci\u00f3n de calcio, la absorci\u00f3n de neurotransmisores y comportamientos dependientes del estriado.<\/p>\n<p><strong>\u00bfSon las alteraciones funcionales de los astrocitos provocadas por mecanismos aut\u00f3nomos del astrocito o dependen de los cambios en otras c\u00e9lulas?<\/strong><\/p>\n<p>Para saber si las alteraciones previamente descritas se deben a los efectos de la expresi\u00f3n de la huntingtina en los astrocitos (mecanismos celulares aut\u00f3nomos) o por el contrario, son consecuencia de los cambios ocurridos en el circuito que los rodea (no aut\u00f3nomos), expresamos una prote\u00edna con dedos de zinc\u00a0 (ZFP, del ingl\u00e9s\u00a0<em>zinc finger protein<\/em>) en astrocitos para reprimir de forma espec\u00edfica la expresi\u00f3n de la huntingtina mutante en estas c\u00e9lulas. La expresi\u00f3n de ZFP en astrocitos redujo los niveles de huntingtina mutante al 30% de la cantidad acumulada en los astrocitos que no expresaban ZFP. Los an\u00e1lisis de secuenciaci\u00f3n de ARN de los modelos de rat\u00f3n de enfermedad de Huntington que expresaban ZFP demostraron que la reducci\u00f3n de huntingtina mutante en astrocitos redujo la magnitud de los cambios de expresi\u00f3n g\u00e9nica de 61 de los 62 genes de la huella de expresi\u00f3n g\u00e9nica de astrocitos en la enfermedad de Huntington.<\/p>\n<p>Adem\u00e1s, encontramos que las rutas moleculares relacionadas con la enfermedad de Huntington, el da\u00f1o sobre el ADN y la se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por Wnt se restauraban. Finalmente, a partir de estos experimentos identificamos a\u00a0<em>Adora2a<\/em>, un GPCR capaz de regular algunos de los 62 genes de la huella molecular. La expresi\u00f3n de\u00a0<em>Adora2a<\/em>\u00a0tambi\u00e9n est\u00e1 alterada en los astrocitos de enfermedad de Huntington y se recupera mediante la expresi\u00f3n de ZFP.<\/p>\n<p>En resumen, nuestros resultados definen los cambios de expresi\u00f3n g\u00e9nica en los astrocitos en enfermedad de Huntington, identifican los efectos celulares aut\u00f3nomos de la expresi\u00f3n de\u00a0<em>HTT\u00a0<\/em>mutante en astrocitos y desvelan rutas de se\u00f1alizaci\u00f3n en estas c\u00e9lulas, como la se\u00f1alizaci\u00f3n a trav\u00e9s de GPCR, que podr\u00edan ser explotadas como dianas de tratamiento.<\/p>\n<p><strong>Bibliograf\u00eda:<\/strong><\/p>\n<p>Khakh, B. S. et al. Unravelling and Exploiting Astrocyte Dysfunction in Huntington\u2019s Disease. Trends Neurosci. 2017. doi:10.1016\/j.tins.2017.05.002 (2017).<\/p>\n<p>Diaz-Castro, B., Gangwani, M. R., Yu, X., Coppola, G. &amp; Khakh, B. S. Astrocyte molecular signatures in Huntington\u2019s disease. Sci Transl Med. 2019. doi:10.1126\/scitranslmed.aaw8546.<\/p>\n<p>Liddelow, S. A. et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature . 2017. doi:10.1038\/nature21029.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>FUENTE: <a href=\"https:\/\/genotipia.com\/genetica_medica_news\/astrocitos-huntington\/\">GENOTIPIA<\/a>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>PUBLICADO EN\u00a0NOVIEMBRE 26, 2019 Blanca Diaz-Castro, UK Dementia Research Institute at The University of Edinburgh. 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