Richard I, Hogrel JY, Stockholm D, Payan CA, Fougerousse F; Calpainopathy Study Group, Eymard B, Mignard C, Lopez de Munain A, Fardeau M, Urtizberea JA. <\/strong><\/p>\n Ann Clin Transl Neurol. 2016 Mar 4; 3(4): 248-65. doi: 10.1002\/acn3.287. eCollection 2016 Apr. PubMed PMID: 27081656; PubMed Central PMCID: PMC4818744.<\/strong><\/p>\n En este estudio, se llev\u00f3 a cabo una observaci\u00f3n de las manifestaciones cl\u00ednicas y progresi\u00f3n de la enfermedad en pacientes con LGMD2A gen\u00e9ticamente confirmados durante un m\u00e1ximo de 4 a\u00f1os. Un total de 85 pacientes, de edad comprendida entre 14 y 65 a\u00f1os, fueron reclutados en tres centros ubicados en la Francia metropolitana, Pa\u00eds Vasco, e Isla Reuni\u00f3n. Fueron estudiados cada 6 meses durante 2 a\u00f1os y un subgrupo se evalu\u00f3 posteriormente cada a\u00f1o durante dos a\u00f1os m\u00e1s. Los datos recogidos para todos los pacientes incluyen la historia cl\u00ednica, los par\u00e1metros sangu\u00edneos, la fuerza muscular (MMT, manual muscle testing) y la prueba muscular cuantitativa, las puntuaciones funcionales, y las funciones card\u00edacas y pulmonares. Adem\u00e1s, en un subgrupo de pacientes se computarizaron las tomograf\u00edas de los miembros inferiores.<\/p>\n RESULTADOS: Nuestro estudio confirma la descripci\u00f3n cl\u00ednica de la distrofia de cinturas 2A como una enfermedad lentamente progresiva con inicio en la primera o segunda d\u00e9cada de la vida con un cierto grado de variabilidad relacionada con el g\u00e9nero y el tipo de mutaci\u00f3n. Las mutaciones nulas conducen a un fenotipo m\u00e1s grave mientras que los pacientes heterocigotos compuestos son los menos afectados. La debilidad muscular es notablemente sim\u00e9trica y predominante en los m\u00fasculos axiales del tronco y los m\u00fasculos proximales de las extremidades inferiores. Hubo una alta correlaci\u00f3n entre la debilidad muscular a nivel del individuo seg\u00fan la evaluaci\u00f3n de MMT y la p\u00e9rdida de densidad en el an\u00e1lisis de tomograf\u00eda computarizada. Este estudia es fundamental para contar con una gu\u00eda de cara a futuros ensayos cl\u00ednicos.<\/p>\n Descargar publicaci\u00f3n<\/a><\/p>\n <\/p>\n Toral-Ojeda I, Aldanondo G, Lasa-Elgarresta J, Lasa-Fern\u00e1ndez H, Fern\u00e1ndez-Torr\u00f3n R, L\u00f3pez de Munain A, Vallejo-Illarramendi A. <\/strong><\/p>\n Expert Rev Mol Med. 2016 Apr 8;18:e7. doi: 10.1017\/erm.2016.9. PubMed PMID: 27055500; PubMed Central PMCID: PMC4836212.<\/strong><\/p>\n Varios estudios han implicado a las alteraciones del calcio, como un evento subyacente en varias distrofias musculares, como la distrofia de Duchenne y la LGMD2A. En este estudio se utilizaron modelos murinos y cultivos de miotubos humanos, as\u00ed como biopsias musculares con el fin de determinar si la disfunci\u00f3n de SERCA est\u00e1 implicada en la patolog\u00eda de la distrofia\u00a0muscular. En los miotubos CAPN3 deficientes, encontramos disminuci\u00f3n de los niveles de prote\u00ednas SERCA 1 y 2, mientras que los niveles de mRNA permanecieron similares a los miotubos control. Adem\u00e1s, encontramos una reducci\u00f3n significativa en la funci\u00f3n de SERCA que resulta en una alteraci\u00f3n de la homeostasis de Ca2 +, y un incremento en el Ca ++ intracelular basal en miotubos humanos. Curiosamente, los niveles de prote\u00edna SERCA2 se est\u00e1n claramente disminuidos en los m\u00fasculos de pacientes con LGMD2A, mientras que se expresa normalmente en otras formas de distrofia muscular. Por lo tanto, el an\u00e1lisis de la expresi\u00f3n de la prote\u00edna SERCA2 puede resultar \u00fatil para fines de diagn\u00f3stico como un indicador potencial del valor predictivo de \u00a0la deficiencia de CAPN3 en biopsias musculares. En conjunto, nuestros resultados indican que la deficiencia de CAPN3 conduce a la degradaci\u00f3n de las prote\u00ednas de SERCA lo que genera una desregulaci\u00f3n del calcio en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico de pacientes con distrofia LGMD2A. Este estudio permite mejorar las capacidades diagn\u00f3sticas de LGMDA, adem\u00e1s establece una base razonable para el desarrollo de estrategias terap\u00e9uticas, que tengan como objetivo modular SERCA1, SERCA2 o sAnk1 en diferentes tipos de distrofias musculares.<\/p>\n Descargar publicaci\u00f3n<\/a>\u00a0<\/strong><\/p>\n <\/p>\n Mateos-Aierdi AJ, Goicoechea M, Aiastui A, Fern\u00e1ndez-Torr\u00f3n R, Garcia-Puga M, Matheu A, L\u00f3pez de Munain A. \u00a0<\/strong><\/p>\n Front Aging Neurosci. 2015 Jul 9;7:125. doi: 10.3389\/fnagi.2015.00125. eCollection 2015. Review. PubMed PMID: 26217220; PubMed Central PMCID: PMC4496580.<\/strong><\/p>\n La distrofia miot\u00f3nica tipo 1 (DM1 o enfermedad de Steinert) y tipo 2 (DM2) son trastornos multisist\u00e9micos de origen gen\u00e9tico que generan una debilidad progresiva, atrofia y mioton\u00eda, mientras que otras manifestaciones cl\u00ednicas como la cardiomiopat\u00eda, resistencia a la insulina y las cataratas tambi\u00e9n son comunes. Desde un punto de vista cl\u00ednico, la mayor\u00eda de los s\u00edntomas de DM se interpretan como resultado de un envejecimiento acelerado (cataratas, debilidad muscular y atrofia, deterioro cognitivo, disfunci\u00f3n metab\u00f3lica, etc.), incluyendo un mayor riesgo de desarrollar tumores. Desde este punto de vista, la DM1 podr\u00eda ser descrita como un s\u00edndrome progeroide pues produce una notable disfunci\u00f3n progresiva de todos los sistemas. Esta revisi\u00f3n tiene como objetivo describir los procesos celulares, moleculares y macroestructurales implicados en la degeneraci\u00f3n muscular que se han descrito en pacientes con DM, destacando las similitudes encontradas con el envejecimiento muscular y ofreciendo una visi\u00f3n diferente de la enfermedad de cara a encontrar nuevas dianas terap\u00e9uticas y situar a la enfermedad en otras agendas de investigaci\u00f3n biom\u00e9dica como el c\u00e1ncer y el envejecimiento.<\/p>\n Descargar publicaci\u00f3n<\/a><\/p>\n <\/p>\n Jaka O, Casas-Fraile L, L\u00f3pez de Munain A, S\u00e1enz A.<\/strong><\/p>\n Expert Rev Mol Med. 2015 Jun 19;17:e12. doi: 10.1017\/erm.2015.9. Review. PubMed PMID: 26088790. <\/strong><\/p>\n Para que la contracci\u00f3n muscular funcione correctamente, es necesario que las estructuras contr\u00e1ctiles de la fibra muscular (sarc\u00f3meros) est\u00e9n bien conectadas con los costameros, estructuras supramoleculares asociadas con el sarcolema que permiten la adhesi\u00f3n del m\u00fasculo a la matriz extracelular. \u00c9stos se componen de complejos de prote\u00ednas cuyas funciones incluyen adem\u00e1s del mantenimiento de la estructura celular, la transducci\u00f3n de se\u00f1ales. Es importante conocer que mutaciones en varios genes que codifican para las prote\u00ednas costam\u00e9ricas \u00a0pueden causar muchos tipos de distrofia muscular. En esta revisi\u00f3n, se realiza una descripci\u00f3n de la estructura costam\u00e9rica detallando cada una de sus prote\u00ednas constituyentes, tales como la distrofina, distrobrevina, sintrofina, sarcoglicanos, distroglicano, vinculina, talina, integrinas, desmina, plectina, etc. Asimismo, se describen las enfermedades asociadas con las deficiencias de la mismas, dando una visi\u00f3n general de su importancia.<\/p>\n Descargar publicaci\u00f3n<\/a><\/p>\n <\/p>\n Vallejo-Illarramendi A, Toral-Ojeda I, Aldanondo G, L\u00f3pez de Munain A. <\/strong><\/p>\n Expert Rev Mol Med. 2014 Oct 8;16:e16. doi: 10.1017\/erm.2014.17. Review. PubMed PMID: 25293420. <\/strong><\/p>\n Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades caracterizadas por la p\u00e9rdida de masa primaria del m\u00fasculo esquel\u00e9tico, lo que compromete la movilidad del paciente y, en los casos m\u00e1s graves origina una par\u00e1lisis completa y muerte prematura. La evidencia existente implica la desregulaci\u00f3n del calcio como un acontecimiento fundamental subyacente en la fisiopatolog\u00eda de varias distrofias musculares, tales como distrofinopat\u00edas, calpainopat\u00edas o la distrofia miot\u00f3nica entre otros. La distrofia muscular de Duchenne es la miopat\u00eda m\u00e1s frecuente en la infancia, y la LGMD2A es la forma m\u00e1s com\u00fan de distrofia muscular de cinturas mientras que la distrofia miot\u00f3nica es la enfermedad muscular hereditaria m\u00e1s frecuente en todo el mundo. En esta revisi\u00f3n, se resumen los avances recientes del ciclo de iones de calcio a trav\u00e9s del sarcolema, ret\u00edculo sarcopl\u00e1smico y las mitocondrias, as\u00ed como su implicaci\u00f3n en la patog\u00e9nesis de estas distrofias. Tambi\u00e9n se discuten algunas de las implicaciones cl\u00ednicas de los hallazgos recientes relacionados con el control de Ca2 +, as\u00ed como nuevas estrategias para el tratamiento de las distrofias musculares dirigidas frente a prote\u00ednas reguladoras de Ca2 +.<\/p>\n Descargar publicaci\u00f3n<\/a><\/p>\n \u00a0<\/strong><\/p>\n Jaka O, Azpitarte M, Pais\u00e1n-Ruiz C, Zulaika M, Casas-Fraile L, Sanz R, Trevisiol N, Levy N, Bartoli M, Krahn M, L\u00f3pez de Munain A, S\u00e1enz A. <\/strong><\/p>\n Muscle Nerve. 2014 Sep;50(3):448-53. doi: 10.1002\/mus.24263. Epub 2014 Aug 5. PubMed PMID: 24715573.<\/strong><\/p>\n La distrofia de cinturas tipo 2A (LGMD2A) debida a mutaciones en el gen CAPN3 es una de las distrofias autos\u00f3micas recesivas m\u00e1s comunes. Se describe un paciente que mostraba un fenotipo t\u00edpico LGMD2A y afectaci\u00f3n del compartimento posterior en la RM. Se llevaron a cabo diferentes an\u00e1lisis gen\u00e9ticos, incluyendo el an\u00e1lisis de microarrays. Se descubri\u00f3 una mutaci\u00f3n aparentemente en homozigosis en el ex\u00f3n 24, c.2465G> T, p. (* 822Leuext62 *) pero que no segregaba con la familia lo que suger\u00eda la presencia de un reordenamiento gen\u00f3mico. De hecho, se encontr\u00f3 una deleci\u00f3n en heterozigosis del gen CAPN3. Esta \u00a0deleci\u00f3n comprend\u00eda la regi\u00f3n terminal del gen GANC y todo el gen CAPN3. Este hallazgo se\u00f1ala la necesidad de reconsiderar y adaptar nuestra estrategia actual de diagn\u00f3stico molecular para detectar estos tipos de reordenamientos gen\u00f3micos que escapan a los procedimientos de detecci\u00f3n de mutaciones est\u00e1ndar.<\/p>\n Descargar publicaci\u00f3n<\/a><\/p>\n <\/p>\n Bl\u00e1zquez L, Aiastui A, Goicoechea M, Martins de Araujo M, Avril A, Beley C, Garc\u00eda L, Valc\u00e1rcel J, Fortes P, L\u00f3pez de Munain A.<\/strong><\/p>\n Hum Mutat. 2013 Oct;34(10):1387-95. doi: 10.1002\/humu.22379. Epub 2013 Aug 7. PubMed PMID: 23864287.<\/strong><\/p>\n La distrofia muscular tipo 2A (LGMD2A) es la distrofia muscular autos\u00f3mica recesiva m\u00e1s frecuente. Est\u00e1\u00a0 causada por mutaciones en el gen de la calpa\u00edna 3 (CAPN3). La mayor\u00eda de las mutaciones descritas hasta la fecha se encuentran en la regi\u00f3n codificante del gen. Sin embargo, se estima que existen alrededor de un 25% de mutaciones que est\u00e1n presentes en los l\u00edmites ex\u00f3n-intr\u00f3n y que alteran el procesamiento del pre-ARNm de CAPN3. Hemos descrito previamente la primera mutaci\u00f3n intr\u00f3nica interna en el gen CAPN3: c.1782 + 1072G> C. En el presente trabajo, utilizando el ensayo de minigen, se demuestra que esta mutaci\u00f3n puntual provoca la pseudoexonizacion de 100 nucle\u00f3tidos de la regi\u00f3n intr\u00f3nica en el ARNm maduro de CAPN3. Con objeto de restaurar el correcto procesamiento del pre-mRNA, se han ensayado estrategias basadas en el ARN, que incluyen los oligonucle\u00f3tidos antisentido y peque\u00f1os ARN nucleares modificados. El mejor efecto se observ\u00f3 con secuencias antisentido, que indujeron el salto del pseudoexon\u00a0 tanto en c\u00e9lulas HeLa cotransfectadas con el minigen mutante como en fibroblastos de un paciente que portaba dicha mutaci\u00f3n.<\/p>\n Descargar publicaci\u00f3n<\/a><\/p>\n <\/p>\n Garc\u00eda-Parra P, Naldaiz-Gastesi N, Maroto M, Pad\u00edn JF, Goicoechea M, Aiastui A, Fern\u00e1ndez-Morales JC, Garc\u00eda-Belda P, Lacalle J, \u00c1lava JI, Garc\u00eda-Verdugo JM, Garc\u00eda AG, Izeta A, L\u00f3pez de Munain A. <\/strong><\/p>\n Tissue Eng Part C Methods. 2014 Jan;20(1):28-41. doi: 10.1089\/ten.TEC.2013.0146. Epub 2013 Jun 22. PubMed PMID: 23631552; PubMed Central PMCID: PMC3870606<\/strong><\/p>\n El m\u00fasculo esquel\u00e9tico se puede generar mediante la conversi\u00f3n de los precursores d\u00e9rmicos en progenitores musculares y miocitos diferenciados. Sin embargo, la eficiencia del desarrollo del m\u00fasculo permanece relativamente baja y actualmente no est\u00e1 claro si esto es debido a la mala caracterizaci\u00f3n de los precursores miog\u00e9nicos, a los protocolos utilizados para la diferenciaci\u00f3n celular, o a la combinaci\u00f3n de ambos. En este estudio, hemos caracterizado precursores miog\u00e9nicos presentes en dermoesferas murinas, y evaluado los miotubos maduros cultivados en un nuevo sistema de cultivo tridimensional. Despu\u00e9s de 5-7 d\u00edas de diferenciaci\u00f3n, se observaron miotubos aislados que contra\u00edan seguidos de contracciones espont\u00e1neas de todo el constructo de tejido muscular generado encima de una matriz extracelular (ECM). Las miofibras generadas in vitro expresaban marcadores musculares can\u00f3nicos y exhib\u00edan una ultraestructura de m\u00fasculo esquel\u00e9tico no card\u00edaco, con numerosas estriaciones y la presencia de mitocondrias dilatadas y alineadas, entrelazadas con el ret\u00edculo sarcopl\u00e1smico (RS). Las miofibras generadas presentaban corrientes de entrada dependientes de Na+ y Ca2+ bajo la estimulaci\u00f3n de acetilcolina (ACh) y potenciales de acci\u00f3n espont\u00e1neos sensibles a tetrodotixina. Adem\u00e1s, la ACh, la nicotina y la cafe\u00edna provocaron corrientes transitorias de Ca2+ citos\u00f3lico. Las contracciones de las fibras junto a estas corrientes transitorias de Ca2+ sugieren que la entrada del Ca2+ est\u00e1 activando la liberaci\u00f3n de calcio inducida por calcio del RS. El bloqueo por d-tubocurarina de las corrientes de entrada y trasnistorias de Ca2+ sugieren la participaci\u00f3n de los receptores nicot\u00ednicos. Curiosamente, despu\u00e9s de 1 mes, los constructos generados de m\u00fasculo mostraron una degradaci\u00f3n progresiva de las fibras musculares concomitante con la infiltraci\u00f3n de grasa, en paralelo con el curso natural de la degeneraci\u00f3n muscular. Concluimos que los precursores miog\u00e9nicos presentes en las dermoesferas murinas se pueden diferenciar a miofibras maduras encima de una ECM, en un sistema in vitro que simula algunas de las caracter\u00edsticas que se encuentran en el envejecimiento y en la degeneraci\u00f3n muscular.<\/p>\n Descargar publicaci\u00f3n<\/a><\/p>\n <\/p>\n Jaka O, Kramerova I, Azpitarte M, L\u00f3pez de Munain A, Spencer M, S\u00e1enz A. <\/strong><\/p>\n 2012 Nov;13(4):347-57. doi: 10.1007\/s10048-012-0336-7. Epub 2012 Jul 22. PubMed PMID: 22820870.<\/strong><\/p>\n Las mutaciones en el gen CAPN3 causan\u00a0 la distrofia muscular 2A (LGMD2A) caracterizada por p\u00e9rdida de masa muscular y degeneraci\u00f3n progresiva de musculatura escapular y p\u00e9lvica. Se realizaron comparaciones\u00a0 para ver la expresi\u00f3n diferencial de genes en soleo de ratones salvajes (WT) y C3KO y, en segundo lugar, para identificar las transcripciones diferenciales en el envejecimiento de los m\u00fasculos de los ratones WT y C3KO. Se identificaron 2 genes diferencialmente regulados: el gen Ky, que codifica una proteasa implicada en el desarrollo muscular, y el gen que codifica una Park2 ubiquitina ligasa E3 (Parkin). El gen de Ky se infoexpresa en los m\u00fasculos de los ratones C3KO que sugiere que Ky puede jugar un papel complementario en la regulaci\u00f3n de la homeostasis del m\u00fasculo en respuesta a los cambios en la actividad muscular.<\/p>\n Descargar publicaci\u00f3n<\/a><\/p>\n <\/p>\n Kramerova I, Kudryashova E, Ermolova N, Saenz A, Jaka O, L\u00f3pez de Munain A, Spencer MJ. <\/strong><\/p>\n Hum Mol Genet. 2012 Jul 15;21(14):3193-204. doi: 10.1093\/hmg\/dds144. Epub 2012 Apr 14. PubMed PMID: 22505582; PubMed Central PMCID: PMC3491917.<\/strong><\/p>\n Las mutaciones en el gen de la ciste\u00edn-proteasa calpa\u00edna 3 (CAPN3) den lugar a la distrofia muscular de cinturas tipo 2A (LGMD2A). La CAPN3 se localiza en varios compartimentos subcelulares, incluyendo tr\u00edadas, donde juega un papel estructural m\u00e1s que proteol\u00edtico. \u00a0En ausencia de CAPN3, varios componentes de la tr\u00edada se reducen, incluyendo el receptor de rianodina (RyR). Adem\u00e1s, la liberaci\u00f3n de Ca (2+) tras la excitaci\u00f3n est\u00e1 alterada en ausencia de CAPN3. En el presente estudio, mostramos que la se\u00f1alizaci\u00f3n de la prote\u00edna quinasa Ca-calmodulina (CaMKII) se ve comprometida en ratones knockout (CAPN3 C3KO). La v\u00eda de CaMK ha sido previamente \u00a0descrita participando en la promoci\u00f3n del m\u00fasculo esquel\u00e9tico lento. Como era de esperar, la disminuci\u00f3n en la se\u00f1alizaci\u00f3n de CaMKII que se observ\u00f3 en la ausencia de CAPN3 se asoci\u00f3 con una reducci\u00f3n en el fenotipo de la fibra muscular lenta versus r\u00e1pida. Se demuestra que los m\u00fasculos de los ratones WT sometidos al entrenamiento f\u00edsico activan la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de CaMKII y aumentar la expresi\u00f3n de la forma lenta de la miosina; sin embargo, los m\u00fasculos de los ratones C3KO no presentan estos cambios de adaptaci\u00f3n para el ejercicio. Estos datos sugieren que la respuesta de adaptaci\u00f3n del m\u00fasculo esquel\u00e9tico a la demanda funcional se ve comprometida en la ausencia de CAPN3. De acuerdo con nuestros estudios en ratones, los niveles de RyR tambi\u00e9n se redujeron en biopsias de pacientes con LGMD2A. Por otra parte, se observ\u00f3 una implicaci\u00f3n patol\u00f3gica preferencial de las fibras lentas en las biopsias LGMD2A. Por lo tanto, la alteraci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n de CaMKII y, como resultado, respuesta de adaptaci\u00f3n de un m\u00fasculo debilitado identifica un nuevo mecanismo que puede ser la base de la LGMD2A y ser una diana farmacol\u00f3gica que deber\u00eda ser explorada para la terapia.<\/p>\nCalpain 3 deficiency affects SERCA expression and function in the skeletal muscle.<\/h3>\n
Muscle wasting in myotonic dystrophies: a model of premature aging.<\/h3>\n
Costamere proteins and their involvement in myopathic processes.<\/h3>\n
Dysregulation of calcium homeostasis in muscular dystrophies.<\/h3>\n
Entire CAPN3 gene deletion in a patient with limb-girdle muscular dystrophy type 2A.<\/h3>\n
In vitro correction of a pseudoexon-generating deep intronic mutation in LGMD2A by antisense oligonucleotides and modified small nuclear RNAs.<\/h3>\n
Murine muscle engineered from dermal precursors: an in vitro model for skeletal muscle generation, degeneration, and fatty infiltration.<\/h3>\n
C3KO mouse expression analysis: downregulation of the muscular dystrophy Ky protein and alterations in muscle aging.<\/h3>\n
Impaired calcium calmodulin kinase signaling and muscle adaptation response in the absence of calpain 3.<\/h3>\n