Una reciente colaboración entre científicos logró en el tubo de ensayo que un ‘minigenoma’ exprese las proteínas que lo replican una y otra vez.

Estos resultados publicados por científicos de la Universidad de Delft y el laboratorio de Margarita Salas en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa -centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC– en Nature Communications, demuestran la posibilidad de imitar la función de replicación de material genético, lo que significa un paso importante en la dirección de construir la primera célula sintética.

El ensamblaje de la primera célula sintética es un reto de la biología actual al que los científicos apenas han conseguido acercarse. Alcanzarlo no solo pondría a prueba la ciencia que damos por sentada hoy en día, sino que también podría abrir toda una serie de posibilidades, tanto a nivel de conocimiento como de aplicaciones prácticas.

Para construir una célula sintética son muchos los sistemas que tienen que funcionar a la perfección y estar coordinados. Conocemos más o menos cómo funcionan los componentes de la célula por separado, pero al ponerlos a funcionar todos a la vez la complejidad supera nuestro actual conocimiento.

Sin embargo, hay una serie de pilares desde los que se puede construir. Por un lado: una de las funciones claves a incluir en una célula artificial es la replicación del material genético. Por otro: se necesita que dicho material genético se exprese, y la forma en que lo hace es a través de la producción de un mensajero (el mRNA), siendo necesarias proteínas que hagan que se cumplan las instrucciones de ese mensaje. Finalmente, sería necesaria una membrana que separe la célula del exterior.

PHI29 Y REPLICACIÓN DEL ADN

El laboratorio de Christophe Danelon, en la Delft University of Technology (Holanda), se ha centrado en el problema de poner en funcionamiento un sistema mínimo in vitro que realice la replicación del ADN, su transcripción a ARN, la traducción del ARN a las proteínas codificadas por dicho ADN, y que estas proteínas a su vez repliquen el ADN inicial.

Se han descrito muchos métodos en los que se realiza simultáneamente transcripción y traducción, con lo cual, la clave es el sistema de replicación del ADN. Una de las maquinarias de replicación de ADN más simples, mejor descritas y a la vez más eficientes es la del virus bacteriano Phi29, de genoma lineal protegido por proteína terminal.

El laboratorio de la profesora Margarita Salas, en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC, es el que ha proporcionado la gran mayoría del conocimiento sobre ese sistema de replicación del ADN.

La colaboración entre los dos grupos permitió al laboratorio del Dr. Danelon utilizar ventajosamente la maquinaria de replicación de ADN de Phi29. Este grupo optimizó una reacción de transcripción-traducción de modo que, al añadir a dicha reacción un minigenoma lineal que codificaba las proteínas esenciales para la replicación del ADN de Phi29, dichas proteínas eran producidas e inmediatamente empezaban a trabajar sobre el minigenoma que las codificaba haciendo copias del mismo, con lo cual se podía considerar cerrado el ciclo.

«Pero no solo eso, sino que se comprobó que, a su vez, los nuevos minigenomas producidos eran perfectamente funcionales, y en presencia de los componentes adecuados volvían a producir las proteínas de replicación y a ser nuevamente replicados», describen los autores del trabajo.

«Además -agregan- llevamos a cabo este tipo de ciclo tres veces sucesivas, purificando los mini-genomas y transfiriéndolos a nuevas reacciones que aportaban todos los componentes necesarios, menos las proteínas de replicación».

Para aproximar más la dirección del trabajo hacia la meta de una célula sintética, el laboratorio del Dr. Danelon incluyó la reacción completa descrita en los liposomas que simulaban la membrana celular. Así se observó que, de nuevo, la reacción se llevaba a cabo, se producían las proteínas de replicación y éstas replicaban el ADN.

MÓDULOS DE ADN

Aun cuando falte todavía mucho camino para conseguir una célula que viva, crezca y se divida en células hijas, este trabajo supone un paso decidido en esa dirección.

Además de replicar el material genético, el método permitiría incorporar nuevas funciones, como la producción de membrana, división celular, obtención de energía, metabolismo, etc.

Estas funciones se incorporarían como módulos de ADN que codificarían las proteínas correspondientes y que se irían añadiendo al minigenoma inicial para hacerlo más parecido a una célula.

Otra de las funciones que se podría incluir es la evolución darwiniana basada en mutaciones y selección de los individuos mejor adaptados.

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Referencia bibliográfica:

Pauline van Nies et al., 2018. Self-replication of DNA by its encoded proteins in liposome-based synthetic cells. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-018-03926-1

 

FUENTE: www.madrimasd.org

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La nueva actividad del medicamento fue descubierta mediante una plataforma computacional y trata los movimientos involuntarios y bruscos de esta patología neurodegenerativa.

La firma SOM Biotech -ubicada en el Parque Científico de Barcelona (PCB)- ha iniciado la fase clínica de un tratamiento para los movimientos involuntarios asociados a la enfermedad de Huntington con el compuesto SOM3355, un fármaco que actualmente se comercializa para la hipertensión arterial. La empresa está especializada en el reposicionamiento de fármacos para tratar enfermedades minoritarias del sistema nervioso.

La nueva actividad terapéutica del medicamento fue descubierta por SOM Biotech mediante su plataforma computacional basada en algoritmos de inteligencia artificial y, después de los prometedores resultados de los ensayos preclínicos, la biofarmacéutica inicia el estudio de fase IIa de prueba de concepto en humanos, con objeto de determinar la eficacia y seguridad del fármaco en pacientes con huntington.

El ensayo está coordinado por el neurólogo Dr. Jaume Kulisevsky, director del Instituto de Investigación Biomédica Sant Pau y de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, y se realizará paralelamente en tres centros más: el Hospital Clínic de Barcelona, el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital Universitario Vall d’Hebron.

UNA ENFERMEDAD MINORITARIA Y DISCAPACITANTE

El huntington es un trastorno neurodegenerativo desencadenado por una alteración genética (la mutación del gen que codifica la proteína llamada huntingtina) que destruye gradualmente las neuronas en regiones específicas del cerebro y comporta una grave disfunción motora, cognitiva y de comportamiento. Es una enfermedad hereditaria autosómica dominante: una persona que presenta esta mutación tiene un 50% de probabilidad de transmitirla a su descendencia.

Según estudios internos de la compañía, la prevalencia de esta enfermedad es de entre 6 y 8 por cada 10.000 personas en los países occidentales, y la mayor parte de los afectados la desarrollan entre los 35 y los 55 años. La esperanza de vida es larga, entre 15 y 20 años, durante los cuales la enfermedad progresa de forma gradual y lenta, generando una gran discapacidad funcional, social y familiar.

«La enfermedad de Huntington afecta a unas 2.500 personas en España y unas 78.000 en el mundo. No tiene ningún tratamiento que modifique la progresión y los medicamentos disponibles son sintomáticos con efectos secundarios que muchas veces hacen que no se puedan usar. SOM3355 es un fármaco seguro que se ha administrado durante muchos años a enfermos con hipertensión y el cual ha sido muy muy valorado por un estudio de mercado llevado a cabo por Insights in Life Science (ilS)», afirma Raúl Insa, consejero delegado de SOM Biotech.

«Esperemos poder demostrar la eficacia esperada en este ensayo clínico puesto que supondría una reducción considerable del gasto sanitario al ser un producto conocido y con un coste reducido respecto a otras alternativas. Si todo va bien, podría llegar al mercado en un periodo de cinco años y lograr unas ventas mundiales alrededor de los 600 millones de euros», agrega el directivo.

SOM3355 es el segundo producto de la firma que llega a fase clínica. Viene precedido por el exitoso caso del compuesto SOM0226 para el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina que la biofarmacéutica licenció a la norteamericana Corino Therapeutic, después de obtener resultados muy positivos en el estudio de fase IIa realizado en el Hospital Vall de Hebrón de Barcelona.

COMBATIR LOS MOVIMIENTOS COREICOS

Los síntomas más visibles e incapacitantes asociados al huntington son los movimientos coreicos (del griego khoreia, danza): movimientos anormales, bruscos, irregulares e incontrolados que afectan predominantemente a las extremidades y músculos faciales. Su intensidad se agrava en las etapas finales de esta patología, provocando que la función motora de los pacientes se vea severamente afectada durante sus últimos años de vida.

Después de un proceso interno de descubrimiento y de la finalización de los ensayos preclínicos, SOM Biotech verificó que el fármaco SOM3355 ofrecía un gran potencial para el tratamiento de los trastornos del movimiento del sistema nervioso central asociados a esta enfermedad, y que, además, sus propiedades eran susceptibles de evitar los graves efectos secundarios que presentan otros fármacos empleados para el tratamiento de la patología.

La aplicación del fármaco también podría hacerse extensible a la discinesia tardía, el síndrome de Tourette o el hemibalismo, según fuentes de la compañía.

Ahora este el estudio de fase IIa permitirá a la farmacéutica determinar la eficacia y seguridad del compuesto en la reducción de los movimientos coreicos en 30 pacientes con enfermedad de Huntington durante un periodo de 6 meses.

«Actualmente, el tratamiento del trastorno del movimiento en la enfermedad de Huntington se ve limitado por los efectos secundarios de los fármacos empleados. SOM3355 ofrece una alternativa prometedora. El ensayo clínico que ahora iniciamos tiene un diseño doble-ciego y aleatorizado que permitirá comprobar objetivamente la capacidad del fármaco para mejorar los movimientos anormales», concluye .

FUENTE: www.madrimasd.org

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